高强度聚焦超声治疗在胰腺癌中的应用进展

更新时间:2020年01月20日阅读量:1004下载量:896下载手机版

作者: 沈虹 胡晓晔 袁瑛

作者单位: 310019浙江杭州,浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科

关键词: 高强度聚焦超声 胰腺癌 治疗

DOI:10.3969/j.issn.1004-5511.2019.06.003

引用格式:沈虹, 胡晓晔, 袁瑛. 高强度聚焦超声治疗在胰腺癌中的应用进展[J]. 医学新知, 2019, 29(6): 589-592. DOI: 10.3969/j.issn.1004-5511.2019.06.003.

摘要|Abstract

胰腺癌是一种常见的消化系统肿瘤,因早期无明显的症状而难以被发现。大部分胰腺癌患者在诊断时已经出现局部进展或转移,预后极差,病死率极高[1]。对于不可手术切除的患者可进行化疗、放疗或放疗联合化疗等治疗。吉西他滨(GEM)是目前胰腺癌化疗最常用的药物。研究表明,吉西他滨与其他化疗药物的联合治疗仅能使晚期胰腺患者获得有限的生存获益[2]。其他新的联合方案,如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇表现出更好的生存率(FOLFIRINOX为9.29个月,白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨8.5个月),但是毒性也相应增加[3]。靶向治疗方面,尼妥珠单抗与吉西他滨将总生存时间提高到9.29个月,然而,三分之一的患者发生3级不良事件,而且尼妥珠单抗昂贵的价格也限制了该方案的使用。放射治疗在胰腺癌的治疗中起着重要作用,但是,传统的放化疗的益处目前仍有争议[4]。立体定向放疗(SBRT)是一种新的放疗手段,有可能会增加局部控制率,但是胃肠道反应也相应增加[5]。

胰腺癌有许多特征使其对治疗有耐受性,最重要的原因是会形成致密的基质,这是促纤维化反应在癌细胞和血管之间形成屏障所致。基质不仅仅形成机械屏障,同时,它构成了一个动态隔室,这与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移过程密切相关。基质细胞表达多种蛋白质,例如血管内皮生长因子,与预后不良和对治疗的耐受性相关。此外,已经发现具有癌症干细胞特性的肿瘤癌细胞亚组,这些胰腺癌干细胞对化学疗法和放射疗法具有抵抗性,这可以解释为什么放化疗会效果不好。胰腺肿瘤内的高间质压力以及血管化不良进一步导致了耐药性。

另外,在中晚期胰腺癌姑息治疗中,疼痛管理具有非常重要的地位。50%~70%的胰腺癌患者会发生较严重的疼痛。这种类型的疼痛是多因素的,可能由神经鞘和神经节的浸润,导管和间质压增加和腺体炎症引起。目前对胰腺癌疼痛的治疗始于非阿片类镇痛药,如非甾体类抗炎药(NSAIDs),然后是逐渐增加剂量的阿片类镇痛药。对于药物难以控制的疼痛,或当口服或局部用药具有较大的副作用时,提供局部肿瘤控制和症状缓解的新治疗方法将对这类胰腺癌患者有益。

HIFU是近年来逐渐发展成熟的高新技术,基本原理是利用超声波在组织内良好的穿透性和可聚焦性,通过计算机系统控制,使高强度超声在肿瘤内聚焦,利用高能量焦域内的热效应、空化效应、机械效应,最终使得靶区内肿瘤细胞发生变性坏死,从而达到治疗肿瘤的目的。HIFU由于其相对无创、术后恢复快、患者痛苦小等优势,在最近的十年中被越来越多地用于多种实体肿瘤的治疗,如子宫肌瘤、胰腺癌、前列腺癌等。已有许多临床研究证实HIFU在胰腺癌治疗中发挥出较好的疗效。

全文|Full-text

1  HIFU的设备和作用

有多种HIFU装置可用于治疗肿瘤,包括:Ex Ablate( In Sightec 公司,以色列)、HAIFU系统( 重庆海扶医疗科技股份有限公司,中国) 、FEB-BY 系列 HIFU系统( 北京源德生物医学工程股份有限公司,中国)、HIFUNIT 9000肿瘤消融机(上海爱申科技发展股份有限公司)、PRO2008(深圳普罗惠仁医学科技有限公司)。其中常用于胰腺癌治疗的是HAIFU系统、FEB-BY 系列 HIFU系统以及HIFUNIT 9000肿瘤消融机等。这几种HIFU装置在操作特性上具有一部分相似性,但又有明显的差异性。

例如FEB-BY-02系统使用由251个元件组成的1 MHz换能器(孔径为37 cm,焦距为25.5 cm),所有这些元件都是同相驱动的。换能器位于治疗台上方,患者仰卧位。在这种情况下,通过将充满水的气球压在患者的腹部上来实现声学耦合。这种体位被认为是比较合适的,因为这样会使得肠道向两边分离,不会聚集在定位的肿瘤周围,以及减少声学通路中的气体量。声波处理通常是脉冲波或连续波。

HAIFU系统提供三种单元件HIFU换能器,可选择12 cm孔径,不同焦距(9 cm,13 cm或16 cm)和不同频率(0.8-1.6 MHz),适用于不同深度的肿瘤。换能器位于处理台下方的水浴中,顶部有可膨胀的水气球用于压缩。治疗计划和声波处理与FEB-BY设备的执行方式不同

另外,从治疗时采用的监控设备又可分为超声监控和磁共振成像( magnetic reso-nance imaging,MRI) 监控的治疗系统。超声监控,其优点为成像迅速、设备成本低; MRI是新近开发研制的监控系统,其对软组织的分辨率明显高于超声或CT;更重要的是,各种组织对超声的吸收存在差异,导致产生瞬时高温的温度差异,而 MRI不仅能对组织成像,同时能反映该部位的温度,确保靶区达到能引起组织坏死的温度。最近Anzidei等报道使用MR引导的HIFU系统ExAblate治疗局部晚期胰腺癌患者的队列[6]。 ExAblate系统中使用的换能器是1.1 MHz~ 206元件环形相控阵(孔径12 cm,曲率半径16 cm),允许电子束在轴向上转向(焦距60-200 cm)。换能器位于治疗台下方,患者俯卧位,凸形凝胶垫用于压迫腹壁。 3T医用MR扫描仪(GE Medical Systems)使用质子化学位移法在治疗期间实时测量组织温度[7],对给定点进行超声处理,直到根据温度图在焦点区域达到热消融温度阈值。通过对比增强MRI进行随访评估,允许测量肿瘤的非灌注体积—与肿瘤体积测量相比,这可能是测量长期局部反应的更准确方法。

2  胰腺癌的HIFU治疗

2.1 单一HIFU治疗胰腺癌  有大量文献报道采用单纯HIFU治疗局部进展期或晚期胰腺癌患者,安全可行,能改善生活质量,尤其止痛效果明显。虽然经过单纯的HIFU治疗后有部分病例发生肿瘤缩小,甚至极个别发生肿瘤完全消失,但大多数的研究将局部有效界定为在超声下肿瘤病灶灰阶改变、彩色多普勒血流减少、超声造影、CT、MRI乃至PET-CT提示肿瘤区域无灌注,或在长期随访中发现肿瘤体积稳定。

目前已有多项研究将HIFU用于姑息性治疗胰腺癌[8~10]。大部分研究为非随机对照研究,这些研究中的患者入选标准相似:无法切除的III-IV期胰腺癌。在治疗前,对患者进行肠道准备,包括术前禁食和通便。在某些情况下,需要放置鼻胃管以从胃和结肠排出气体。为了进一步消除来自声学通路的肠气,在研究中使用可膨胀水囊来压缩肠道。

这些研究报告绝大多数有部分患者获得肿瘤缓解(14%~100%),有些研究甚至提示有生存获益 。例如Sung等人对TNM III期或IV期46例胰腺癌患者进行高强度聚焦超声治疗,使用磁共振成像来对比治疗前后变化,发现HIFU治疗后肿瘤病灶获得明显消融,总体中位生存期为12.4个月[11]。Ji等[12]收集了87例无法切除的局部晚期胰腺癌患者接受HIFU治疗,中位随访时间为16个月,中位OS为12.2个月。 6个月和12个月的存活率是94.25%和50.85%。共有28.7%(25/87)的患者报告了不良事件(AEs),主要包括疲劳(14/87),腹痛(7/87),发烧(7/87),恶心(5/87)和皮疹(4/87)。

近来胡等[13]提出一种HIFU治疗恶性肿瘤的新方法,即利用HIFU热累积的原理,选择肿瘤组织的某一中心部位进行超声消融,再以该处的热消融灶为中心热源,反复进行聚焦超声能量发射,累积的高温会形成热扩散,在足够的时间内形成肿瘤的凝固性坏死灶。再根据术中超声造影观察消融范围,形成以肿瘤靶点为中心的类球形消融灶逐步向肿瘤边缘扩散。这种方法的优点是热累积时间相对较长,且有术中超声造影监控消融范围,便于医生随时调整且功率相对较低,可控性及安全性较高,形成的消融灶中间无冷区,凝固组织较均匀一致。该研究报道单纯使用HIFU治疗的38例局部进展期胰腺癌患者[13],其中11 例接受了HIFU热累积治疗方法,另27例接受传统HIFU治疗方法,在热累积HIFU组中位总生存期(OS)为10.3个月(95%CI,6.3-14.3个月),显著要高于传统HIFU组6.0h的OS(95%CI,5.2~6.8个月)(P = 0.018)。在热累积HIFU组,6个月和12个月的生存率明显高于传统组(100%vs 44.4%,11.1%vs36.4%)。

一些报道认为,HIFU治疗过程中使用超声造影来实时动态评估肿瘤消融情况,具有费用较低、操作简便同时准确性较好的优点。更多的文献报道HIFU治疗前后使用增强MRI或CT是评估热消融功效的合适方法。然而,增强CT扫描或MRI只能通过肿瘤内有无血管分布来评估肿瘤大小的变化和可能的坏死,这些方法不能评估肿瘤活性。 PET或PET-CT可用于辅助胰腺癌的诊断和分期以及评估对治疗的反应。Xiong等[8~10]使用PET-CT评估HIFU治疗在有限的一部分患者中的疗效,结果表明:即使增强CT成像未显示坏死或肿瘤体积减小,HIFU治疗后治疗的胰腺癌的最大和平均标准摄取值也降低。因此,PET-CT扫描可能是评估HIFU治疗在胰腺癌中效果的较好的成像方法。

2.2 HIFU联合化疗  HIFU联合化疗的理论依据是作为非根治性的局部治疗的HIFU配合全身治疗,能达到优势互补,且不叠加两者的不良反应,而热疗与化疗的协同增敏作用可能也有助于提高其综合疗效。Zhao等[14]报道,37例局部晚期胰腺癌患者(II-III期)接受多次(1~8)周期化疗(1000 mg / m2吉西他滨,第1,8和15天给药)和使用HIFU进行消融(在第1,3和5天进行)。每28天进行一次治疗直至患者拒绝或疾病进展。所有患者的中位进展时间为8.4个月,中位生存时间为12.6个月。该研究中的1年总生存率为50.6%,与最近发表的局部晚期胰腺癌放化疗的II期临床研究相当——40%-63%[15,16]。放化疗会受到总放射剂量的限制,而HIFU治疗可以反复进行。此外,与之前单独使用HIFU治疗的研究一致,78%的患者疼痛得到缓解。

2.3 HIFU联合动脉灌注化疗  胰腺多为乏血供肿瘤,导致局部药物浓度低。而化疗药的区域性动脉灌注能在一定程度上弥补这种情况,其首过效应能增加肿瘤局部的抗癌药物浓度,从而增强化疗药对肿瘤细胞的杀伤作用。在最近的一份报告中,347例患有III-IV期胰腺癌的患者使用HAIFU系统进行了同步吉西他滨(动脉灌注化疗(RIAC)或全身化疗)和HIFU治疗[17],另外176名只接受吉西他滨化疗。与其他类似研究的区别在于,GEM化疗还包括了动脉局部灌注化疗。接受HIFU联合GEM与单纯GEM的患者,中位生存时间分别为7.4 vs 6.0个月(P = 0.002);这两组患者的6个月,10个月,1年和2年生存率分别为66.3%和47.5%(P <0.0001),31.12%和15.9%(P <0.0001),21.32% vs 13.64%(P = 0.033),2.89%vs 2.27%(P = 0.78)。在联合治疗组中,在接受HIFU加RIAC和全身化疗(在RIAC治疗之间的间隔中使用)的患者中获得了最明显的存活益处。接受HIFU治疗的患者无严重并发症。

2.4 HIFU治疗胰腺癌疼痛  胰腺癌主要症状是上腹部疼痛和腰背部酸痛,且严重影响生活质量。前者可能由于肿瘤压迫胰和胆管,进食后胰液、胆汁分泌增加使胰、胆管内压增高所致;后者为胰腺癌晚期症状,考虑肿瘤侵犯腹腔神经丛引起。高强度聚焦超声不仅可直接使肿瘤变性坏死且高温可以破坏腹腔神经丛,使疼痛减轻。

HIFU研究中评价疼痛变化的指标通常使用0到10的数字评定量表(0:无疼痛,10:可想象的最大疼痛),另外评价局部肿瘤反应以及总生存,通常使用增强CT或MRI来测量肿瘤的体积。Gao等报道39例局部晚期胰腺癌患者接受HIFU治疗,其中男性26例,女性13例。肿瘤的位置如下:7例的胰头,32例的胰腺体和/或尾部。79.5%的患者治疗后疼痛缓解,中位TTP为5.0个月,中位总生存时间为11个月。Wang等人[18]的研究也得到了类似的结果,对40例晚期胰腺癌患者进行HIFU治疗,87.5%的患者疼痛得到缓解。中位PFS为5.0个月。

大多数报道患者在HIFU治疗后24~48 h内或之后疼痛立即缓解,并且效果持久。一些研究报告在几个月的随访期间疼痛完全缓解,在另一些研究中,疼痛缓解持续平均持续10周[10]。但也有不一致的报道,Shi等[19]统计了71例患者HIFU治疗前后的疼痛变化,认为HIFU治疗后会出现HIFU治疗相关性疼痛,疼痛程度甚至较治疗前会增加,大约在麻醉后0.26~26h,中位持续时间为3.93d,基本不超过5d。但2周后患者总体疼痛会较HIFU治疗前明显缓解,无痛率增加至92.96%。因此,总的来说HIFU治疗缓解疼痛已获得较为一致的意见。相比较而言腹腔神经丛阻滞亦可以缓解疼痛,但并发症的风险更高[20]。目前HIFU缓解疼痛的机制尚不清楚,可能与肿瘤中神经纤维的消融有关,更可能与腹腔神经丛的热损伤有关。正如Xiong等[9]的研究所指出的那样,在局部肿瘤有反应的患者和没有反应的患者相比,有反应的患者更容易观察到疼痛缓解,这表明神经纤维可能更容易受到HIFU的损害。

2.5 HIFU并发症  HIFU治疗通常被认为是非侵入性和安全的,并且许多研究没有报告任何不良反应。然而,随着对HIFU治疗效果的进一步追求,伴随辅助麻醉的更多使用,HIFU治疗功率和时间逐渐增高,随之伴随的并发症也越来越引起人们重视。如恶心、腹痛、一度和二度皮肤和腹壁烧伤,骨坏死(无症状)和胰腺炎。更严重但不常见的并发症包括三度烧伤、胰十二指肠瘘和深静脉血栓形成等。 Jung等[21]的另一项研究分析了Sung等人先前报道的研究中参与的患者并发症的原因,三度皮肤烧伤病例与声学耦合不充分和水球不正确定位有关,这再次增强了声学通路预处理制备的重要性。胰十二指肠瘘的病例可能与声学通路中存在金属支架有关。金属支架具有高反射性,因此可以有效地在其周围重新分配超声能量,从而导致附带损害。因此,与具有支架的肠子相邻的肿瘤可能是HIFU的禁忌证。Hu等[13]报道病人有发热、血C反应蛋白及淀粉酶增高、皮肤烧伤、皮下结节和胰腺假性囊肿(1例)。胰腺假性囊肿具体原因不明,但这例患者肿瘤获得良好控制,生存时间为35月。

3.总结

HIFU治疗已被证明是用于姑息性治疗胰腺癌的非常有前景的方法,它与化疗联合可提供除缓解疼痛之外的生存益处。但目前的研究大部分是小样本的回顾性研究,缺乏大样本的多中心随机对照研究。HIFU联合其他治疗的标准尚未建立,目前主要是经验性的使用,治疗方式的有效组合也正在研究中。今后,随着越来越多的 HIFU 临床试验的进行,成像和换能器技术的进步,以及人们对 HIFU 相关生物效应的全面理解,HIFU 作为一种非侵入性的消融技术,将会在临床肿瘤治疗中获得更多的应用。

参考文献|References

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin, 2018,68(1):7–30.

[2] Park J S,Kim J K,Yoon D S. Correlation of early recurrence with invitro adenosine triphosphate based chemotherapy response assay in pancreas cancer with postoperative gemcitabine chemotherapy[J]. J Clin Lab Anal, 2016, 30(6): 804-810

[3] Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med,2011,364(19):1818-1825

[4] Heestand G M, Murphy J D, Lowy AM. Approach to patients with pancreatic cancer without detectable metastases[J]. J Clin Oncol off J Am Soc Clin Oncol, 2015, 33:1770–1778.

[5] Wei Q, Yu W, Rosati LM, Herman JM Advances of stereotactic body radiotherapy in pancreatic cancer[J]. Chin J Cancer Res Chung-kuo yen cheng yen chiu ,2015,27:349–357.

[6] Zhou Y. High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer[J]. Gastroenterol Res Pract, 2014, 205325.

[7] Anzidei M, Napoli A, Sandolo F, et al. Catalano C. Magnetic resonance-guided focused ultrasound ablation in abdominal moving organs: a feasibility study in selected cases of pancreatic and liver cancer[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2014, 37:1611–1617

[8] Xiong L L, He C J, Yao SS, et al. The preliminary clinical results of the treatment for advanced pancreatic carcinoma by high intensity focused ultrasound[J]. Chin J Gen Surg,2005,16:345–347

[9] Xiong L L, Hwang J H, Huang X B, et al. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer[J]. JOP,2009,10:123–129

[10] Wang K, Chen Z, Meng Z, et al. Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer[J]. Int J Hyperthermia, 2011, 27:101–107

[11] Sung H Y, Jung S E, Cho S H, et al. Long-term outcome of highintensity focused ultrasound in advanced pancreatic cancer[J]. Pancreas,2011,40:1080–1086

[12] Ji Y 1, Zhang Y 1, Zhu J 1, et al. Response of patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma to high-intensity focused ultrasound treatment: a single-center, prospective, case series in China[J]. Cancer Manag Res,2018,10:4439-4446.

[13]Zhao J, Zhao F, Shi Y, et al .The efficacy of a new high intensity focused ultrasound therapy for locally advanced pancreatic cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2017, 143(10):2105-2111

[14] Zhao H, Yang G, Wang D, et al. Concurrent gemcitabine and high-intensity focused ultrasound therapy in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Anti-cancer drugs, 2010, 21(4): 447-452.

[15] Haddock M G, Swaminathan R, Foster NR, et al. Gemcitabine, cisplatin, and radiotherapy for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma: results of the North Central Cancer Treatment Group Phase II Study N9942[J]. J Clin Oncol,2007, 25:2567–2572

[16] Hong S P, Park J Y, Jeon T J, et al. Weekly full-dose gemcitabine and single-dose cisplatin with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Br J Cancer ,2008, 98:881–887

[17] Ning Z, Xie J, Chen Q, et al. HIFU is safe, effective, and feasible in pancreatic cancer patients: a monocentric retrospective study among 523 patients[J]. Onco Targets Ther,2019,12:1021-1029.

[18] Gao H F, Wang K, Meng Z Q, et al. High intensity focused ultrasound treatment for patients with local advanced pancreatic cancer[J]. Hepato-gastroenterology, 2013, 60(128): 1906-1910.

[19] Yulan Shi, Xiao Ying, Xiaoye Hu, et al. Pain management of pancreatic cancer patients with high-intensity focused ultrasound therapy[J]. Pak J Pham Sci,2017,30(1 Suppl) : 303-307

[20] Rykowski J J, Hilgier M. Efficacy of neurolytic celiac plexus block in varying locations of pancreatic cancer[J]. Anesthesiology,2000, 92:347–354

[21] Jung S E, Cho S H, Jang J H, Han JY. High-intensity focused ultrasound ablation in hepatic and pancreatic cancer: complications[J]. Abdom Imaging,2011,36:185–195


热门文章

《医学新知》由国家新闻出版总署批准,中国农工民主党湖北省委主管,武汉大学中南医院和中国农工民主党湖北省委医药卫生工作委员会主办的综合性医学学术期刊,国内外公开发行。

官方公众号

扫一扫,关注我们