安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估

更新时间:2021年10月25日阅读量:197下载量:98下载手机版

作者: 沈姗 1, 2 杨洁 1 刘云霞 3 马海明 4 侯宁 1

作者单位: 1. 山东第一医科大学附属省立医院药学部(济南 250021) 2. 山东省立医院(集团)鲁东医院药剂科(山东烟台 246000) 3. 山东第一医科大学药学院(济南 250021) 4. 广饶县人民医院(山东东营 257300)

关键词: 安罗替尼 晚期非小细胞肺癌 快速卫生技术评估

DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202102017

基金项目: 中华国际医学交流基金会资助项目(Z-2018-32-180052)

引用格式:沈姗, 杨洁, 刘云霞, 马海明, 侯宁. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估[J]. 医学新知, 2021, 31(5): 350-356. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202102017.

Shen S, Yang J, Liu YX, Ma HM, Hou N. Rapid health technology assessment of anlotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Yixue Xinzhi Zazhi, 2021, 31(5): 350-356. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202102017.[Article in Chinese]

摘要|Abstract

目的  对安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的有效性、安全性与经济性进行快速卫生技术评估。方法  计算机检索知网、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、The Cochrane Library、Embase等中英文数据库,搜集安罗替尼治疗NSCLC的高质量临床证据、经济学评价文献,检索时限均从建库至 2021 年 2 月。由 2 位评价员独立筛选文献,对纳入的文献进行质量评价、数据提取、定性描述与分析。结果  共纳入6篇文献,Meta分析、药物经济学研究各3篇。Meta分析显示,有效性方面,安罗替尼能显著提高晚期NSCLC患者疾病控制率,延长无进展生存期和总生存期,改善客观缓解率/有效率;安全性方面,安罗替尼发生不良反应的风险较高,但多数是可控的,常见不良反应包括高血压、手足综合征、腹泻等。药物经济学研究显示,与安慰剂相比,安罗替尼可提高质量调整生命年,但治疗成本相对较高。结论  安罗替尼治疗晚期NSCLC患者有效性较好,安全性相对可控,基于目前资料尚不具有成本-效用/效果优势。

全文|Full-text

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中占比最多的组织学类型(大于80%),国内70%患者诊断时已表现为局部晚期或转移性NSCLC[1]。其中仅少数患者可接受手术治疗,但5年生存率低于23%[2],而以铂类为基础的双药化疗方案作为治疗晚期NSCLC的传统标准方案,其5年生存率亦不足5%[3]。近年来,研究发现抗血管生成药物能有效抑制实体肿瘤的生长、增殖,以控制病情进展,延长患者生命。目前已进入我国医保目录的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素以及安罗替尼,这些均可用于晚期NSCLC患者的治疗。其中,安罗替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),作用靶点包括VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR、FGF/FGFR以及C-KIT等[4]。目前国内多项研究显示,安罗替尼治疗晚期NSCLC疗效较好,安全性可控,但价格较高,不具有明显的经济优势,临床使用时需综合考虑其有效性、安全性和经济性。本研究采用快速卫生技术评估方法[5],对安罗替尼治疗晚期NSCLC的有效性、安全性及经济性进行评估,旨在为安罗替尼的临床合理使用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准:①研究对象为晚期NSCLC患者;②干预措施为口服安罗替尼,每日12 mg,服用2周停1周,3周为一个疗程,或联合其他治疗药物;③对照措施为安慰剂或不含安罗替尼的治疗;④结局指标至少含下列指标中的一项:有效性指标包括疾病控制率(disease control rate,DCR)、客观缓解率/有效率(overall response rate,ORR)、无进展生存期(progressive-free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS);安全性指标包括药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)发生率、3~4级ADR发生率;经济性指标包括增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio,ICUR)、增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。排除标准:无法获得全文、非中英文、动物实验以及个案报道的文献。

1.2 文献检索策略

系统检索英文数据库PubMed、The Cochrane Library、Embase,中文数据库知网、万方以及中国生物医学文献数据库,同时检索加拿大药物和卫生技术局(CADTH)、英国国家健康与临床优化研究所(NICE)等卫生技术评估(health technology assessment,HTA)机构官方网站,以英文关键词anlotinib、AL3818、non-small cell lung cancer,中文关键词安罗替尼、AL3818、非小细胞肺癌进行全文检索。纳入公开发表的安罗替尼治疗晚期NSCLC的HTA报告、系统评价/Meta分析以及药物经济学研究相关文献。检索时限均为建库起至2021年2月。PubMed检索式见框1。

框1  PubMed检索策略
Box 1. Search strategy in PubMed
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1.3 文献筛选与资料提取

由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧,则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。必要时通过邮件、电话联系原始研究作者获取相关信息。资料提取内容包括患者类型、干预及对照措施、结局指标、研究结论等。

1.4 文献质量评价与证据合成

由 2 名研究者独立评价纳入研究的质量。Meta分析采用AMSTAR II量表[6]进行评价,药物经济学研究采用CHEERS量表[7]进行评价,然后对纳入文献进行定性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献634篇,经筛选后,最终纳入6篇,包括Meta分析3篇[8-10]、药物经济学研究3篇[11-13]。文献筛选流程及结果见图1。

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图1  文献筛选流程图
Figure 1. Flow chart of literature screening
注:*PubMed(n=67)、The Cochrane Library(n=69)、Embase(n=132)、CNKI(n=138)、WanFang(n=125)、SinoMed(n=103)、HTA网站(n=0)


2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的3篇Meta分析[8-10]发表年份为2020至2021年,共涉及1 921例晚期NSCLC患者(表1)。表2为AMSTAR II量表质量评价结果,3篇文献均未提前确定系统评价的方法,且纳入研究数少于10,2篇文献[8,10]未进行发表偏倚的评估,1篇文献[8]未提供文献排除清单,提示安罗替尼治疗晚期NSCLC的Meta分析总体方法学质量有待提高。

表1  纳入Meta分析的基本特征
Table 1. Basic characteristics of Meta analysis
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表2  纳入Meta分析的AMSTAR II质量评价
Table 2. AMSTAR II quality evaluation of Meta analysis
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纳入的3篇药物经济学研究[11-13]均来自中国,发表于2020年,其中2篇采用成本-效果分析方法,1篇采用成本-效用分析方法,临床数据均来自ALTER303研究。3篇文献与CHEERS量表24条条目符合率在75%以上,整体质量较好,文献的基本特征及质量评价情况见表3、表4。

表3  纳入药物经济学研究的基本特征
Table 3. Basic characteristics of pharmacoeconomic research
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表4  纳入药物经济学研究的CHEERS质量评价
Table 4. CHEERS quality evaluation of pharmacoeconomic research
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2.3 有效性评价  

3篇Meta分析均对安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性进行了研究,总体上安罗替尼组DCR显著优于安慰剂组[8-10],PFS和OS指标方面,安罗替尼组均显著长于安慰剂组[8-10],另外蒋中秀[9]和Yu等[10]还报道了ORR指标,结果显示安罗替尼组显著高于安慰剂组,差异均具有统计学意义,详见表5。

表5  安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性
Table 5. The effectiveness of anlotinib in the treatment of patients with advanced NSCLC
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2.4 安全性评价 

3篇Meta分析均对临床应用安罗替尼的安全性进行了研究,报道了恶心、呕吐、疲乏、腹泻、咯血、高血压、血脂异常、肝功异常、甲状腺功能异常与手足综合征等ADR。与安慰剂组相比,总体上安罗替尼组ADR发生率更高,除疲乏、肝功异常、恶心呕吐、3~4级咯血、甲减外,其余ADR发生率在两组间的差异均具有统计学意义。安罗替尼组3~4级不良反应发生率总体上显著高于安慰剂组[OR=2.94,95% CI(1.99,4.35),P<0.01][10],3~4级高血压[OR=23.51,95% CI(4.39,125.82),P<0.01]和3~4级手足综合征[OR=5.71,95% CI(1.01,32.17),P<0.05] 发生率也显著高于安慰剂组,差异均具有统计学意义[9]。

2.5 药物经济学评价

张晋、占美等研究显示虽然安罗替尼组较安慰剂组分别提高了0.207 质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)、0.11 QALYs,但其ICER分别为236 208元/QALY、370 295.45元/QALY,均远高于意愿支付阈值(3倍全国人均GDP),因此认为安罗替尼不具有成本-效果优势[11-12]。张晋等进一步研究发现,安罗替尼ICER低于经济发展较好的7个省市(北京、上海、天津、江苏、浙江、福建和广东等)的3倍人均GDP,因此对这7个省市而言使用安罗替尼治疗NSCLC患者具有一定的成本-效果优势,同时该研究预测若安罗替尼价格降低20%,ICER将接近全国的支付阈值[11]。占美等研究显示随着人均GDP的不断增长,安罗替尼的成本-效果优势也将逐渐增加[12]。丁海樱等研究则发现安罗替尼组较安慰剂组提高了0.067 QALYs,ICUR为784 860.34元/QALY,超出了支付阈值,不具有成本-效用优势[13](表6)。

表6  纳入研究的药物经济学评价
Table 6. Pharmacoeconomic evaluation of the included studies
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3 讨论

本研究对安罗替尼治疗晚期NSCLC的相关文献进行了快速卫生技术评估,结果显示总体上安罗替尼能显著提高NSCLC治疗的ORR、DCR,大幅度延长患者的PFS、OS,腹泻、咯血、高血压、手足综合征、甲状腺功能异常等常见ADR均在可控范围内,反映安罗替尼具有较好的临床疗效,且安全性较高。目前,《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》与《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)》均推荐安罗替尼为NSCLC的三线治疗方案。

从经济学角度来看,安罗替尼成本较高,在我国多数地区不具有成本-效果/效用优势。但本研究纳入的经济学相关文献存在一定局限:首先,该药上市时间较短,缺乏国外研究数据;其次,3篇文献均参考ALTER303研究数据,而非真实世界的数据,且对患者三线治疗方案无标准方案做对比;最后,支付阈值均为早期数据,其外推性尚需进一步研究论证。值得注意的是,张晋等研究预测若安罗替尼价格降低20%,其可具有经济学优势[11]。国家医保目录显示自2021年3月1日起,安罗替尼价格由487元/粒降为306.88元/粒,降幅约37%,据此推测未来安罗替尼在治疗晚期NSCLC方面可能会具有一定的经济优势。

综上所述,安罗替尼作为我国自主研发的口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,在治疗晚期NSCLC时具有良好的有效性和安全性,但根据以往数据暂不具有经济优势。本研究采用快速HTA法,缩短了研究周期,简化了卫生技术评估流程,但仍存在一定的局限性。由于安罗替尼上市时间较短,本研究纳入文献收集的样本量相对较少,且数据均来自国内,结论外推性有待进一步验证,后续仍需开展更多高质量的研究以完善相关循证证据。

参考文献|References

1. 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(12): 1063-1077. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152.20200918.00836. [Expert Committee of Vascular Targeted Therapy of Chinese Society of Clinical Oncology, Non-small cell lung cancer expert committee of Chinese Society of Clinical Oncology, Chinese Society of Clinical Oncology Expert Group of Non-small Cell Lung Cancer Anti-angiogenesis Drug Therapy. Chinese expert consensus on antian-giogenic drugs for advanced non-small cell lung cancer(2020 edition)[J]. Chin J Oncol, 2020, 42(12): 1063-1077.]

2. Li N, Ou W, Ye X, et al. Pemetrexed-carboplatin adjuvant chemotherapy with or without gefitinib in resected stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations: a randomized, phase II study[J]. Ann Surg Oncol, 2014, 21(6): 2091-2096. DOI: 10.1245/s10434-014-3586-9.

3. Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: results from the CA209-003 study[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(17): 1675-1684. DOI: 10.1200/JCO. 2017.77.0412.

4. 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10): 807-816. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152.20200721.00669. [Chinese Medical Doctor Association Oncologist Branch, Ex-pert Committee of Vascular Targeted Therapy of Chinese Society of Clinical Oncology, Professional Committee of Targeted Tumor Therapy of China Anti-Cancer Association. Chinese expert consensus on Anlotinib Hyrochloride for advanced non-small cell lung cancer(2020 edition)[J]. Chin J Oncol, 2020, 42(10): 807-816.]

5. 唐惠林, 门鹏, 翟所迪. 药物快速卫生技术评估方法及应用[J]. 临床药物治疗杂志, 2016, 14(2): 1-4. DOI: 10.3969/j.issn.1672-3384.2016.02.001. [Tang HL, Men P, Zhai SD. Introducing and exploring the method of rapid review on drugs[J]. Clinical Medication Journal, 2016, 14(2): 1-4.]

6. Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting, and evaluation in health care[J]. Prev Med, 2010, 51(5): 421-424. DOI: 10.1016/j.ypmed.2010.08.005.

7. Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. Consolidated health economic evaluation reporting stand-ards (CHEERS) statement[J]. J Med Econ, 2013, 16(6): 713-719. DOI: 10.3 111/13696998.2013.784591.

8. 杨雳, 何杰, 任召强, 等. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果和安全性的Meta分析[J].中国医药, 2020, 15(4): 545-549. DOI: 10.3760/j.issn.1673-4777. 2020.04.016. [Yang L, He J, Ren ZQ, et al. Efficacy and safety of anlotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta analysis[J]. China Medicine, 2020, 15(4): 545-549.]

9. 蒋中秀, 崔国元, 张晓晔. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性的Meta分析[J]. 现代肿瘤医学, 2021, 29(2): 242-248. DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992. 2021.02.013. [Jiang ZX, Cui GY, Zhang XY. Efficacy and safety of anlotinib in the treatment for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. Journal of Modern Oncology, 2021, 29(2): 242-248.]

10. Yu G, Shen Y, Xu X, et al. Anlotinib for refractory advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2020, 15(11): e0242982. DOI: 10.1371/journal.pone.0242982.

11. 张晋, 任立红, 刘冬, 等. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的成本效果分析[J]. 中国新药与临床杂志, 2020, 39(6): 380-384. DOI: 10.14109/j.cnki.xyylc. [Zhang J, Ren LH, Liu D, et al. Cost-effectiveness analysis of anlo-tinib in treating advanced non-small cell lung cancer[J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2020, 39(6): 380-384.]

12. 占美, 吴斌, 吴逢波, 等. 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的成本-效果分析[J]. 医药导报, 2020, 39(2): 172-175. DOI: 10.3870/j.issn.1004-0781.2020.02.009. [Zhan M, Wu B, Wu FB, et al. Cost-effectiveness analysis of anlotinib for advanced non-small cell lung cancer[J]. Herald of Mdedicine, 2020, 39(2): 172-175.]

13. 丁海樱, 孔思思, 孙娇, 等. 盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌治疗的成本效用分析[J]. 卫生经济研究, 2020, 37(5): 19-22. DOI: CNKI:SUN:WSJJ.0.2020-05- 007. [Ding HY, Kong SS, Sun J, et al. Cost-effectiveness analysis of anlotinib hydrochloride for treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Health Economics Research, 2020, 37(5): 19-22.]

14. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that in-clude randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both[J]. BMJ, 2017, 358: j4008. DOI: 10.1136/bmj.j4008.

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