白细胞介素-8在前列腺癌发生发展中的作用

更新时间:2021年10月25日阅读量:177下载量:86下载手机版

作者: 王晟 1, 2, 3 熊性宇 1, 2, 3 杨璐 1, 2, 3

作者单位: 1. 四川大学华西医院泌尿外科(成都 610041) 2. 四川大学华西医院泌尿外科研究所(成都 610041) 3. 四川大学华西临床医学院(成都 610041)

关键词: 前列腺癌 白细胞介素-8 靶向治疗

DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202107029

基金项目: 国家自然科学基金(81974099);四川省国际科技创新合作/港澳台科技创新合作项目(2021YFH0172)

引用格式:王晟, 熊性宇, 杨璐. 白细胞介素-8 在前列腺癌发生发展中的作用[J]. 医学新知, 2021, 31(5): 383-389. DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202107029.

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摘要|Abstract

前列腺癌(prostate cancer,PCa)作为男性最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着中老年男性健康。目前PCa在预测、诊断、治疗和预后等方面面临着诸多挑战,虽然现阶段应用于临床的PCa生物标志物具有一定意义,但尚不能充分满足临床需求。细胞因子白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)已被证实在PCa的发生发展中起着重要作用,本文总结了IL-8在前列腺组织中的表达、IL-8相关信号传递通路以及其促进PCa发生和进展的机制,以期能够为PCa的诊断、治疗和预后评估提供参考。 

全文|Full-text

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一。近年我国PCa的发病率呈逐年快速上升的趋势,严重威胁着中老年男性健康。当前PCa生物标志物的研究尚不完善,多项研究发现细胞因子白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)可能与PCa的发生发展有关[1-2]。IL-8是一种促炎症的CXC族趋化因子,与促进中性粒细胞趋化和脱颗粒有关。在肿瘤中,IL-8由炎性细胞和肿瘤细胞分泌,它在不同类型、不同阶段的PCa组织中呈现差异性表达。既往研究表明,IL-8在PCa的早期诊断、靶向治疗以及预后预测中具有广泛的应用价值。

1 IL-8在不同前列腺组织中的差异表达

目前,血清前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)的检测尚不能满足PCa早期诊断和远期预后预测等方面的临床需求,而血清IL-8水平在这方面的潜在价值逐渐受到广泛关注。国内外相关研究均证实IL-8的水平在PCa组织与正常组织、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)组织间存在差异,且去势抵抗的肿瘤组织产生的IL-8水平显著高于去势敏感的肿瘤组织[3]。

现有研究表明,PCa Gleason评分和临床分期越高,PCa组织中IL-8基因及蛋白的表达水平就越高[3]。Murphy等研究了IL-8及其受体CXCR1、CXCR2在PCa组织中的表达,该研究对40例PCa患者的前列腺活检组织(包括正常组织和肿瘤组织)和10例去势抵抗性PCa患者经尿道前列腺电切术的标本进行了免疫组织化学检测,结果表明IL-8在正常前列腺上皮的顶膜呈弱到中度的表达。但IL-8、CXCR1和CXCR2在Gleason评分3分和4分的癌细胞中呈非尖端表达,而在Gleason评分5分和去势抵抗性PCa中呈环状表达[4]。该结果与以往在PCa患者血清中检测到的IL-8的表达升高相一致。同时,IL-8、CXCR1和CXCR2在癌细胞胞浆中的表达也逐渐增多,表明IL-8、CXCR1和CXCR2的表达与肿瘤细胞的分化程度呈正相关,这也与Liu等的观点一致[5]。

2 IL-8促进前列腺癌发生和发展的机制

在许多异种移植和原位移植的体内模型中,IL-8的表达都被证实与肿瘤的血管生成、成瘤和转移相关[4,6-7]。IL-8对内皮细胞具有促进有丝分裂和趋化的作用,此趋化因子激活了细胞表面G蛋白偶联受体(CXCR1和CXCR2)下游的多条细胞内信号通路。IL-8和(或)其受体在癌细胞、内皮细胞、浸润的中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的表达增强,提示IL-8可能是肿瘤微环境中的一种重要调节因子。IL-8信号诱导激活了多条上游信号通路,这些信号通路可在转录、翻译以及翻译后等环节发挥相应的调节作用,从而影响细胞的功能[8]。

由于效应物和下游靶点的多样性,IL-8信号通路可以促进血管内皮细胞的血管生成反应,促进内皮细胞和癌细胞的增殖和存活,促进癌细胞、内皮细胞和肿瘤部位浸润的中性粒细胞的迁移。最近有研究报道,IL-8信号被认为与调节雄激素受体的转录活性有关[6],为PCa细胞向去势抵抗性增殖的转变奠定了基础。IL-8在PCa中发生和发展的机制见图1。

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图1  IL-8促进PCa发生、发展的机制
Figure 1. Biological function and mechanism of IL-8 in prostate cancer

2.1 IL-8诱导前列腺癌血管生成

在PCa中,血管生成与疾病分期和肿瘤转移有关。血管生成需要通过一系列相互关联的步骤,包括内皮细胞增殖、内皮细胞在细胞外基质刺激下的运动以及毛细血管分化,多种促生长因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、淋巴毒素-α(lymphotoxin-α, LTα)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、IL-8等蛋白质和多肽均可诱导血管生成[5]。

Aalinkee等在低转移潜能的LNCaP细胞中转染和过表达基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9),并检测其侵袭活性,结果显示在LNCaP细胞中表达人MMP-9可使MMP-9活性增加3~5倍,肿瘤细胞侵袭力也相应增加,反义消融MMP-9在DU-145和人前列腺癌细胞(human prostate cancer cells,PC-3细胞)中的表达可同时抑制促血管生成因子、VEGF和细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的基因表达,使用具有MMP-9蛋白酶活性的选择性化学抑制剂处理DU-145和PC-3细胞也可抑制它们的侵袭性[9]。该结果显示PCa细胞的转移潜能与促血管生成因子的表达有关,与Ma等的研究结论一致[10]。

Inoue等对裸鼠前列腺内生长的人PCa组织的IL-8表达是否可以调节肿瘤血管生成、生长和转移进行了评估[11]。他们通过在基因层面进行了正反义的IL-8 cDNA转染以及对照设计,发现在体外正义转染的PC-3细胞过度表达IL-8特异性的mRNA和蛋白,导致MMP-9 mRNA和胶原酶活性上调,从而增加对基底膜的侵袭。反义转染PC-3M-LN4细胞后,IL-8和MMP-9的表达、胶原酶活性和侵袭力均明显低于对照组。原位移植后,正义转染的PC-3细胞具有较高的致瘤和转移性,与PC-3细胞或对照组相比,其新生血管数和IL-8表达均显著增加。反义转染则显著降低了IL-8和MMP-9的表达,减少了肿瘤诱导的新生血管,从而抑制肿瘤的成瘤和转移[11]。

Araki等也通过IL-8 cDNA稳定转染LNCaP和LAPC-4细胞,筛选出IL-8分泌型(IL-8-S)转染细胞[7]。研究发现相较于载体转染的对照组细胞,IL-8-S转染细胞的运动能力、侵袭力、MMP-9和VEGF的产生都明显增强[7]。LNCaP(IL-8-S)细胞生长迅速,与载体转染的肿瘤相比,微血管密度增加,肿瘤血管异常。综上,IL-8或可通过诱导MMP-9的表达调节PCa的血管生成与PCa的生长和转移。

2.2 IL-8通过STAT3/AKT/NF-κB通路促进前列腺癌细胞增殖和抑制凋亡

IL-8的过度表达可见于不同类型的癌症,包括口腔鳞癌、多发性骨髓瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病、恶性黑色素瘤、结肠癌和胰腺癌等[12-15]。多项研究表明IL-8可促进癌细胞增殖、迁移和侵袭[7,16],并对其在促进癌细胞逃避应激、抑制凋亡方面的作用进行了大量研究[17]。

Guo等研究了IL-8对PCa细胞株的影响,探究了其可能的作用机制,该研究提示IL-8可能促进PCa细胞增殖,抑制细胞凋亡[1]。AKT通路是促进人类癌细胞中NF-κB信号通路激活的主要级联通路[18]。在不同的细胞中,磷酸化的AKT和NF-κB通过磷酸化Bad来阻止其与Bcl2的结合,从而起到抗凋亡因子的作用。NF-κB蛋白通常会由p65和p50形成同源/异源二聚体,在胞质中因与抑制蛋白IkB结合形成了三聚体复合物而处于失活状态。当上游信号因子结合到细胞膜表面受体后,受体构象改变并将信号传递给IkB激酶,进而使IkB蛋白磷酸化并将其从三聚体中解离出来。随后NF-κB二聚体暴露出核定位序列(NLS),迅速从细胞质进入细胞核内,与核内DNA上的特异序列相结合,促进相关基因的转录。进一步研究发现IL-8轴通过上调磷酸化的AKT来诱导NF-κB的激活,进而证实了IL-8激活了典型的NF-κB通路,增加了核P65的水平。该研究表明,IL-8通过激活STAT3、AKT和NF-κB的表达,促进PCa细胞增殖,抑制细胞凋亡,有助于更好地理解PCa的转移机制。

2.3 IL-8信号可诱导雄激素受体表达并促进前列腺癌细胞向去势抵抗转化

虽然可通过降低雄激素水平和拮抗雄激素信号来控制PCa的生长,但在许多患者中,肿瘤能够以去势抵抗的状态重建生长。目前已经在去势抵抗性PCa组织中检测到雄激素受体(androgen receptor,AR)的表达和AR调节的基因,表明尽管它们已经进展到去势抵抗状态,但AR相关信号通路仍可继续发挥作用。研究发现多种与AR相关的信号通路使得PCa细胞能够在雄激素耗竭的条件下存活和生长,包括AR基因的扩增以提高雄激素耗竭条件下的信号传递效率、AR基因的突变允许它被其他类固醇激素激活、AR与其辅助激活因子相互作用的改变以及基因结构的表观遗传变化并最终通过非配体依赖的AR激活[6]。

Seaton等研究初步证实了外源性IL-8对AR表达的两个PCa细胞系(LNCaP和22Rv1)在激素耗竭条件下的增殖有促进作用,同时,AR拮抗剂比卡鲁胺阻断AR后,IL-8促进的细胞增殖作用被抑制[6]。该研究反映IL-8信号具有诱导LNCaP细胞系去势抵抗性增殖的能力。除了调节AR的表达外,该研究也同时证实了IL-8信号可诱导AR的分布和转录活性的改变。荧光素酶报告分析显示,IL-8信号在早期(2 h)、中期(6 h)和晚期(24 h)增强了AR基因的转录活性,并最终诱导两个特征明确的AR调节基因PSA和CDK2的转录[6]。目前认为IL-8信号促进AR活化的机制可能是多方面的,AR直接磷酸化对其转录活性的必要性仍存争议,若非通过AR的直接磷酸化介导,这些信号通路可能通过AR的辅助激活因子磷酸化来促进AR的激活,它们其中大部分属于磷酸化蛋白[19-20],包括p42/44丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶在内的信号激酶已被证明可调节AR的激活[21]。 

既往研究表明,IL-8信号可刺激AR3缺陷细胞的增殖,表明此趋化因子或可利用AR以外的其他机制来促进肿瘤的进展,包括激活多条与增殖相关的信号转导通路[4,22]。IL-8信号增强AR的表达和促进配体非依赖性激活的能力表明此趋化因子水平的升高是疾病早期进展和随后向去势抵抗阶段转变的重要因素。

2.4 IL-8通过激活mTOR信号通路抑制前列腺癌细胞的凋亡

细胞固有的放射敏感性以及辐射诱导产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)均与细胞周期的调节有关。此外,线粒体在细胞死亡中的关键作用已被广泛证实,放射诱导的氧化应激又在细胞线粒体的死亡中起着重要的作用,但此过程背后的机制尚不清楚。研究表明GSK-3β可能在氧化应激中起关键作用,GSK-3β是一种苏氨酸激酶,目前已知其在包括应激诱导凋亡在内的几个细胞过程中起重要作用[23]。该激酶通过控制细胞死亡机制中许多蛋白质的线粒体定位和激活状态而参与肿瘤细胞的抗凋亡过程,从而塑造恶性肿瘤逃脱细胞死亡的标志性能力。

Sun等研究表明IL-8可促进mTOR的激活,并通过mTOR抑制GSK-3β的激活。此外,GSK-3β可增加ROS的表达,进而激活Caspase-3细胞凋亡通路,IL-8可抑制这一过程,但IL-8不能通过Caspase-3细胞凋亡通路直接影响ROS[24]。这项研究结果显示GSK-3β通过增加ROS的产生在肿瘤细胞死亡中发挥作用,首次证明了在PCa细胞中IL-8可以减轻GSK-3β活化引起的氧化应激,从而保护线粒体免受ROS的损伤,抑制PCa细胞的凋亡,反映了炎症和癌症之间的新联系。

3 IL-8在早期诊断和预后分析中的潜在价值

Veltri等比较了BPH和PCa患者的总PSA水平、f/tPSA比值和免疫反应性IL-8血清浓度,证实了患者的IL-8血清浓度可独立于f/t PSA比值作为PCa的预测因子[25]。Taheri等研究进一步显示,IL-8等位基因、基因型和单倍型频率在BPH和PCa患者间存在显著差异,可能暗示了此趋化因子在这些疾病的发病机制中的独特作用[26]。

Caruso等探究了PCa中IL-8和骨桥蛋白的表达与疾病进展的相关性。他们选取了103例至少随访了72个月的患者的前列腺切除标本,用免疫组化方法检测IL-8和骨桥蛋白的表达,并根据表达强度和分布进行分级。结果显示,在肿瘤细胞中,复发组IL-8和骨桥蛋白阳性率显著高于未复发组。IL-8和骨桥蛋白染色预测复发具有较高的敏感性和特异性。研究认为,骨桥蛋白的表达与生化复发独立相关,骨桥蛋白和IL-8都可能是早期疾病进展的预测因素[27]。

Sharma等研究表明开始雄激素剥夺治疗的转移性PCa患者IL-8、TNF-α和MCP-1升高与去势抵抗时间和总体生存时间缩短相关,表明较高水平的炎症相关细胞因子与较差的PCa预后相关[28]。

4 基于IL-8信号通路的靶向治疗策略

IL-8信号的诱导似乎是癌细胞用来抵御环境或化学压力的适应性反应[8]。通过在IL-8受体水平或在IL-8下游信号通路的关键点抑制IL-8信号通路,可以导致癌细胞对凋亡敏感,提示靶向IL-8信号调节肿瘤对传统疗法和新型疗法的整体反应具有一定的治疗意义。

随着针对IL-8的人源化单克隆抗体(如ABX-IL-8)的发展,部分研究已确定了抑制IL-8信号在肿瘤进展中的作用。例如ABX-IL-8可抑制膀胱癌异种移植模型的生长[29],降低A375SM和TXM-13黑色素瘤异种移植模型的致瘤和转移潜能[30]。最近,一种使用中性脂质体中加入小干扰RNA(siRNA-DOPC)的IL-8基因沉默工具被研发出来,以抑制卵巢癌异种移植瘤中IL-8的表达,结果显示以IL-8为靶点的小干扰RNA治疗的肿瘤表现出生长迟缓、微血管密度降低的特点,此外,其对紫杉烷、多西紫杉醇的反应增强[31]。因此,抑制肿瘤微环境中IL-8信号在阻止肿瘤进展和增加几种实体肿瘤对临床使用的化疗药物的敏感性方面具有良好的效果。

但是,PCa抗趋化因子治疗必须在临床前研究和早期临床试验的基础上进行[3],需考虑抗趋化因子治疗中受益对象、治疗干预的最佳时点以及干预后对IL-8的期望水平。此外,耐化疗的PCa治疗较为困难,其是一种高度异质性的疾病,任何单一疗法都可能收效甚微。因此,在疾病的早期阶段联合抑制雄激素的产生(醋酸阿比特龙)或者有效AR阻断(MDV3100)和抗趋化因子的方法可能是一种合理的方法。

在许多实体肿瘤(如胃、胰腺、黑色素瘤、卵巢、膀胱和前列腺)中,靶向IL-8信号及其相关的促血管生成CXC趋化因子表现出了显著的治疗效果[8]。多个小分子拮抗剂和人源化的单克隆抗体正处于研发阶段,这些研究将为关于减弱趋化因子信号如何影响疾病进展和调节联合化疗反应的临床前研究提供广泛支持。此外,由于大多数临床研究证实此种趋化因子在疾病晚期存在过度表达,表明抑制IL-8或其相关的CXC趋化因子的作用可能对侵袭性和转移性疾病的系统治疗具有重要意义。

5 结语

作为男性最常见的恶性肿瘤之一,PCa在预测、诊断、治疗和预后等方面面临较多问题。现有研究显示IL-8在PCa的诊断筛查、治疗预后方面具有一定的应用前景,联合IL-8与其他PCa生物标志物共同进行筛查诊断以及联合IL-8作用通路和AR受体的靶向用药方案可能是未来的研究方向之一。

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