嗜碱性粒细胞活化试验的临床应用

更新时间:2022年03月24日阅读量:387下载量:140下载手机版

作者: 高亚东 张珒珒 刘光辉

作者单位: 武汉大学中南医院过敏反应科(武汉 430071)

关键词: 嗜碱性粒细胞 嗜碱性粒细胞活化试验 流式细胞术 过敏原 过敏性疾病

DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.20211211476

引用格式:高亚东, 张珒珒, 刘光辉. 嗜碱性粒细胞活化试验的临床应用[J]. 医学新知. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.20211211476.

摘要|Abstract

嗜碱性粒细胞是参与IgE介导的I型超敏反应及2型炎症反应的重要效应细胞之一。嗜碱性粒细胞活化试验模拟体内I型超敏反应的过程,利用流式细胞术检测过敏原刺激后嗜碱性粒细胞表面特异性标志物的表达水平,以反映嗜碱性粒细胞的活化程度及状态。嗜碱性粒细胞活化试验作为一种过敏原体外试验,具有安全性好、特异性高等优点,在临床上可用于食物或药物过敏、气道过敏性疾病、膜翅目昆虫毒液过敏和严重过敏反应等的辅助诊断,以及不同过敏原特异性免疫治疗的疗效监测。嗜碱性粒细胞活化试验相关过敏原试剂、操作流程及解读方法尚需进一步标准化,以促进该方法的推广应用。

全文|Full-text

近年来,过敏性疾病的发病率不断上升[1]。过敏原检测是诊断过敏性疾病的重要手段,目前常用的方法包括体内和体外检测两大类。体内检测包括皮内试验、皮肤点刺试验(skin prick testing,SPT)、斑贴试验和过敏原激发试验;体外检测包括血清中过敏原特异性免疫球蛋白E(specific Immunoglobulin E,sIgE)检测和嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test,BAT)。皮肤试验操作简便、快捷,但易受药物和皮肤状况的影响,出现假阴性和假阳性结果;过敏原sIgE检测虽受药物影响小,但可检测范围小,难以对药物和食物过敏进行检测; 过敏原激发试验是诊断过敏性疾病的金标准,但存在发生严重过敏反应的风险[2]。BAT可在体外模拟速发型过敏反应过程,对于诊断过敏性疾病以及评估过敏原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy,AIT)的疗效具有较好的应用价值。BAT 可部分替代SPT和过敏原激发试验,从而减少不良反应的发生[3]。随着技术的进步及过敏性疾病发病率的升高,BAT的临床应用趋于普及。本文就BAT的基本原理、评价指标及临床应用作一综述。

1 嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用

嗜碱性粒细胞属于造血系统细胞,在骨髓发育成熟后进入血液循环[4],其在外周组织分布较少,只在发生炎症反应时才进入外周组织[5]。嗜碱性粒细胞表面表达高亲和力IgE受体(the high-affinity IgE receptor,FcεRⅠ),受抗原等刺激后,释放一系列炎症介质,如组胺、半胱氨酸白三烯、前列腺素D2、白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-13、IL-6、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)和B细胞活化因子等,参与IgE介导的过敏反应,如食物过敏、药物过敏、昆虫叮咬过敏和严重过敏反应等[5-6]。

嗜碱性粒细胞参与了2型炎症反应过程[7]。对于过敏性鼻炎和过敏性哮喘,受尘螨等抗原刺激后,气道上皮细胞分泌TSLP[8],促进嗜碱性粒细胞分泌IL-4[9],IL-4通过促进辅助性T细胞2(T helper 2 cell,Th2)或2型天然淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cells,ILC2)分化,导致2型炎症反应[10]。嗜碱性粒细胞也参与了特应性皮炎的发生[11]。此外,TSLP诱导嗜碱性粒细胞释放IL-4,促进食物过敏原的经表皮致敏[12]。嗜碱性粒细胞还可通过胞啃机制,从树突状细胞获得主要组织相容性复合体Ⅱ分子,获得抗原递呈功能,并参与Th2型反应[7]。

2 嗜碱性粒细胞活化试验

2.1 概述 

BAT是一种体外过敏反应检测方法,可在体外模拟体内I型超敏反应过程,用于过敏原的体外检测和AIT的疗效评估。其利用流式细胞术检测嗜碱性粒细胞表面活化标志物的表达。当抗原或抗IgE抗体诱导IgE受体FcεRI交联后,这些活化标志物的表达将上调[13]。通常采用外周静脉全血或分离的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)进行BAT。PBMCs分离需密度梯度离心等程序,可能造成细胞丢失和背景活化,影响结果判断。全血更接近嗜碱性粒细胞的体内环境,更符合生理状态。全血BAT 应在采血后4 h内进行,以保持嗜碱性粒细胞最大活性和功能。随着离体时间增加,嗜碱性粒细胞活性下降[14]。

2.2 BAT过敏原和刺激液的选择  

应根据患者的病史选用最可能的过敏原进行BAT。SPT和(或)血清过敏原sIgE的检测结果可为过敏原的选择提供参考[4]。过敏原可采用粗提物、纯化或重组的单一组分,相较粗提物,重组过敏原具有更好的稳定性和一致性[4]。为便于不同实验室之间数据比较,建议采用标准化过敏原。试验需记载过敏原的来源、浓度及浓度单位、生产批号及生产厂家[4]。对于过敏原粗提物,应采用标准化的提取方法,并在不同浓度下测试嗜碱性粒细胞的反应性,如嗜碱性粒细胞被激活,则应使用该过敏原在1~3名健康个体中测试其特异性,排除假阳性[4]。

5%~10%的过敏患者在抗原或抗IgE刺激后,嗜碱性粒细胞不会出现组胺释放反应,但对非特异性刺激如趋化肽N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(N-formylmethionyl-leucyl-phenyl-alanine,fMLP)仍存在反应,这类患者被称为无反应者[15],其发生机制可能与细胞内信号传导途径缺陷有关[16],但这些BAT或组胺释放试验无反应者仍可能出现过敏症状和SPT阳性(由肥大细胞介导)[4]。因此,BAT的阳性对照应包括IgE依赖(如抗FcεRI或抗IgE抗体)和非IgE依赖的刺激(如fMLP)[4],阴性对照只包含刺激缓冲液,以评价背景活化水平,如使用IL-3进行预刺激,则需另增加一组含有IL-3的阴性对照[4, 17]。

2.3 嗜碱性粒细胞活化标志物 

进行BAT时,需特异性表面标志物来鉴定嗜碱性粒细胞,常用鉴定标志物包括CCR3+、CD123+/HLADR-、CRTH2+和CD193+等[4]。随着研究的深入,越来越多的表面活化标志物被发现,包括CD11b、CD13、CD63、CD69、CD107a、CD164、CD203c和CD300c[4, 18-21],其中CD63、CD203c和CD69应用最为广泛,相关试剂盒已用于临床检测。根据表面标志物活化的生物学机制可分为三类:①颗粒膜成分,脱颗粒时与细胞膜融合,从而表达在细胞表面,如CD63和CD107;②快速释放型囊泡,对IL-3等刺激产生反应,但不一定有介质释放,如CD13、CD11b、CD164和CD203c;③新合成蛋白,需数小时完成转录、翻译和转运过程,包括ST2和CD69[22]。可根据研究目的选择不同活化标志物或综合判断BAT结果。总体上,目前发现的活化标志物表达对BAT特异性较高,但敏感性相对较低,因此需进一步寻找较为敏感的其他表面标志物或表面标志物的组合,以提高BAT的敏感性和特异性。

2.4 BAT结果表达和解读  

BAT检测嗜碱性粒细胞表面活化标志物的表达水平,即CD63+和(或)CD203c+嗜碱性粒细胞的百分比,可采用反应性和敏感性两种指标表示。反应性可用某一抗原浓度刺激下CD63+嗜碱性粒细胞的百分比表示,也可用出现最大比例嗜碱性粒细胞活化时的抗原浓度(CD-max)表示;敏感性可用能引起50%最大比例嗜碱性粒细胞活化时的抗原浓度(EC50)表示,也可用嗜碱性粒细胞过敏原阈值敏感性(basophil allergen threshold sensitivity,CD-sens)表示,计算公式为CD-sens=1/EC50×100[4, 22]。反应性与嗜碱性粒细胞的预激状态以及IgE信号的细胞内传导有关,而敏感性是反应性的函数,与细胞表面过敏原sIgE、过敏原的亲和力、血液中游离的竞争性免疫球蛋白亲和力有关。检测反应性时需设置阳性对照,过敏原的阳性反应也需在临床背景下进行解读[4]。 

敏感性检测前通常先确定嗜碱性粒细胞的反应性。根据6~8个浓度梯度过敏原的反应性进行剂量-效应曲线拟合,分别计算EC50和CD-sens[4, 17]。也可用剂量-效应曲线的曲线下面积(area under curve,AUC)反映细胞活化状态[4]。当嗜碱性粒细胞活化状态下降时,剂量-效应曲线右移,其反应性可以不变,但敏感性下降,同时AUC下降[22]。综合利用这些指标有助于BAT结果的分析和评价。

3 嗜碱性粒细胞活化试验的临床应用

3.1 食物过敏

食物过敏发生率不断增加,儿童尤为明显[23],根据其发生机制,大致可分为IgE介导和非IgE介导两类[23-24]。食物过敏常用的诊断方法包括SPT、食物sIgE检测以及口服食物激发试验(oral food challenge,OFC)。前两种方法敏感性高,但特异性较低,双盲安慰剂对照OFC是诊断食物过敏的金标准,但操作复杂,有发生严重过敏反应的风险[24-25]。BAT对食物过敏诊断的准确性较高,且能够区分单纯食物致敏(食物sIgE升高但无症状)还是食物过敏[26]。有研究显示BAT诊断花生过敏的特异性达100%[26],另有研究显示BAT对花生过敏原组分如Ara h 2和Ara h 6具有较高的诊断准确性[27]。此外,嗜碱性粒细胞的活化率也可反映食物过敏的严重程度[28]。BAT还可用于检测食物过敏的进程。对接受口服免疫治疗(oral immunotherapy,OIT)的花生过敏患者进行定期BAT检测,发现停止治疗后对花生过敏原呈现持续无反应者,Ara h 2抗原诱导的BAT活性在脱敏治疗早期明显下降;相反,对花生过敏原短暂耐受者的BAT敏感性在OIT治疗的早期和晚期均无变化,且嗜碱性粒细胞的AUC出现反弹,提示BAT可用于花生过敏者OIT疗效的预测和评估[29]。

3.2 药物过敏

药物引起的过敏反应较为复杂,包括I型超敏反应和其他类型的超敏反应[30]。由于药物的半抗原特性,常与其他蛋白结合引起过敏反应,因此表位难以确定,临床上同时应用几种药物时体内的免疫反应特点和临床表现变化较大[31]。药物激发试验是诊断药物过敏反应的金标准,但耗时长,且存在发生严重过敏反应的风险,限制了其应用[32],因此BAT等体外诊断方法在药物过敏反应诊断和评价中的应用逐渐增多[15]。目前BAT已用于神经肌肉阻断剂、β-内酰胺类抗生素、非甾体类抗炎药、放射造影剂、洗必泰、明胶和羟甲基纤维素等过敏的诊断[33]。研究显示BAT对抗生素过敏的诊断特异性达92%,对非甾体类抗炎药过敏的诊断特异性达100%[34]。另有研究显示,BAT可减少对阿莫西林克拉维酸钾过敏患者进行不必要的药物激发试验[35]。此外,BAT也可辅助判断铂类化疗药物过敏患者快速脱敏时发生严重过敏反应的情况,若CD63+和CD203c+嗜碱性粒细胞比例高,则提示较高的严重过敏反应发生风险[36]。药物过敏BAT的临床应用尚有以下关键问题待探索:①最佳药物浓度;②BAT 阳性阈值;③试验所需最少嗜碱性粒细胞数量;④药物可溶性;⑤血液样本的制备(全血或分离的PBMCs);⑥最佳处理条件(如IL-3预刺激、预温、孵育时间等)[33]。对药物过敏患者进行详细的病史采集同时结合BAT检测结果,可减少开展药物激发试验及其发生风险[33]。除常规BAT外,也可进行被动致敏BAT来辅助诊断药物过敏[33]。

3.3 气道过敏性疾病  

3.3.1 过敏性鼻炎  

BAT在过敏性鼻炎中的应用尚存争议。一项研究比较了尘螨和艾蒿过敏性鼻炎患者AIT治疗前与治疗24个月后嗜碱性粒细胞反应性的变化情况,发现尘螨抗原的嗜碱性粒细胞反应性前后无变化,艾蒿抗原的嗜碱性粒细胞反应性则显著下降,但两种过敏原的嗜碱性粒细胞反应性变化与过敏性鼻炎的临床症状改善之间无相关性[37]。血清sIgE和SPT难以准确诊断局部过敏性鼻炎[38],对于这类患者,尽管外周血中总IgE水平并无升高,但采用BAT仍可鉴定IgE介导的过敏反应,且敏感性较高。嗜碱性粒细胞的敏感性与鼻激发试验的抗原滴度和支气管激发试验的阳性阈值呈正相关,但BAT能否代替鼻激发试验诊断局部过敏性鼻炎仍存争议[39]。目前研究多用嗜碱性粒细胞反应性作为评价指标,但其敏感性和特异性较低,需采用CD-sens或多种活化指标进行综合判断。

3.3.2 过敏性哮喘  

常用CD-sens对过敏性哮喘患者的BAT检测结果进行评价。CD-sens越高,表示对过敏原的敏感性越高[40]。CD-sens与过敏原支气管激发试验时第1秒用力呼气容积下降20%激发剂量呈相关性,提示可用CD-sens代替支气管激发试验评价患者对过敏原的敏感性[41]。儿童重度哮喘患者中有明显症状者的CD-sens显著高于控制良好者,而CD-sens与哮喘控制测试(asthma control test,ACT)评分和呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平呈显著负相关,提示CD-sens可辅助评价哮喘患者的病情严重程度[42]。对于接受抗IgE单克隆抗体治疗的过敏性鼻炎和(或)哮喘患者,CD-sens对于疗效评价的敏感性高于反应性[43]。

3.4 膜翅目昆虫毒液过敏  

膜翅目昆虫叮咬可引起局部或全身过敏反应,严重时可导致过敏性休克[44]。一项研究对蜜蜂、黄蜂和大黄蜂过敏者分别进行SPT、血清sIgE和BAT检测,结果显示BAT的诊断敏感性接近sIgE检测,但特异性明显高于sIgE检测,提示BAT对该类过敏患者诊断的阳性预测值较高[45]。对于昆虫毒液脱敏治疗(venom immunotherapy,VIT)患者,常规毒液SPT和sIgE检测的临床价值不大,有研究显示在接受VIT 5年后,50%患者的sIgE检测结果仍呈阳性,而SPT结果亦无显著变化[46]。相对而言,BAT 对VIT患者的疗效评价具有更大价值。VIT治疗后耐受者BAT 敏感性显著低于VIT治疗后未耐受和未接受VIT治疗的蜂毒液过敏者[47]。对VIT 患者进行长期观察发现,以CD63为标志物的BAT结果呈动态变化,即在治疗早期(1~3个月),嗜碱性粒细胞对毒液抗原刺激的反应性下降,但3个月后出现上升,直到18个月后再次下降至较低水平或呈阴性并持续至治疗结束,提示临床应用BAT评价VIT疗效时要充分考虑患者的治疗时长及个体差异[48]。

3.5 严重过敏反应  

研究发现在发生严重过敏反应时,嗜碱性粒细胞水平下降,同时伴有趋化因子CCL2水平升高,提示在严重过敏反应期间,嗜碱性粒细胞迁移至外周并参与了严重过敏反应过程[49]。有严重过敏反应史的患者,体内试验如过敏原皮试引起不良反应的风险增加。因此,sIgE和BAT等体外试验是相对安全的诊断方法。食物过敏、膜翅目昆虫毒液过敏和药物过敏所致严重过敏反应都可以采用相应抗原进行BAT来辅助诊断,以降低皮试相关不良反应风险,并评估患者脱敏治疗后的疗效。一项研究测试了严重过敏反应患者发作时的嗜碱性粒细胞活化水平,发现大部分患者的嗜碱性粒细胞CD203c表达水平无上升,经抗IgE抗体刺激后其水平也未明显上升,提示这些细胞可能已经充分活化或多为不成熟嗜碱性粒细胞[50]。

3.6 过敏性输血反应  

BAT也可用于过敏性输血反应(allergic transfusion reactions,ATR)的诊断。ATR是输注血浆和浓缩血小板时最常见的输血反应[51],目前认为主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞介导[52]。血浆类胰蛋白酶水平虽然可以用于ATR的诊断,但无法鉴别因果关系,因此应用价值有限[53]。对输注甲基蓝处理的血浆后出现过敏反应的患者血液和残留血浆进行BAT时,所有患者均出现了由甲基蓝诱导、IgE 介导的严重过敏反应[51]。同样,引起ATR 的残留血浆上清液也可激活健康人嗜碱性粒细胞和ATR 患者自身的嗜碱性粒细胞,提示ATR 与输血有关[51]。有研究发现,某些供血者存在抗IgE的IgG抗体,其血清会导致受血者出现严重过敏反应, 而BAT可能有助于鉴别此类供血者,从而减少ATR的发生[54]。血液肿瘤、再生障碍性贫血或实体肿瘤治疗后骨髓抑制患者,由于体内的嗜碱性粒细胞数量极低或缺乏,无法进行BAT,对该类患者可进行被动致敏BAT来辅助诊断ATR[55]。其方法与前述药物过敏者的被动致敏BAT类似,以残留的输血制品作为过敏原以刺激嗜碱性粒细胞的活化。结果显示,导致过敏的浓缩血小板上清液能够活化患者IgE致敏的嗜碱性粒细胞,而无法活化正常个体IgE致敏的嗜碱性粒细胞,提示被动致敏BAT用于ATR的诊断具有较高的特异性[55-56]。

3.7 过敏原特异性免疫治疗的疗效评价和预测  

如前所述,利用BAT检测嗜碱性粒细胞对过敏原的敏感性是评价AIT疗效的有效手段。CD-sens在AIT早期即可出现下降,且与血清IgG4 水平相关,但嗜碱性粒细胞反应性无变化,提示CD-sens是AIT疗效评价的敏感指标,优于嗜碱性粒细胞反应性[4]。CD-sens 在多种气传过敏原(如桦树花粉、梯牧草花粉等)AIT治疗后都可出现下降,也可用于食物过敏OIT和昆虫毒液VIT治疗的疗效评价和预测[46]。VIT治疗后早期出现的嗜碱性粒细胞活性抑制可能与诱导嗜碱性粒细胞表达抑制性组胺H2受体相关[57]。有研究报道嗜碱性粒细胞表达的二胺氧化酶也可以作为AIT反应的生物标志物[58]。

4 结语

BAT作为IgE介导的过敏原体外诊断方法之一,在过敏性疾病的诊断和AIT疗效评价中具有重要应用价值,但尚需对试验所需的过敏原(抗原)、操作过程和结果解读进行标准化,以便于该方法的推广和完善。

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