阿替普酶与尿激酶导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓有效性与安全性的Meta分析

更新时间:2022年09月30日阅读量:397下载量:166下载手机版

作者: 李红艳 1 王海山 2 王永博 3 施秀青 4 阎思宇 3 王涛 5 任相颖 3 靳英辉 3

作者单位: 1.烟台毓璜顶医院药学部(山东烟台 264000) 2. 烟台业达医院重症医学科(山东烟台 264000) 3. 武汉大学中南医院循证与转化医学中心(武汉 430071) 4. 烟台毓璜顶医院肿瘤内科(山东烟台 264000) 5. 烟台毓璜顶医院血管外科(山东烟台 264000)

关键词: 阿替普酶 尿激酶 深静脉血栓 系统评价 Meta分析

DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202207035

引用格式:李红艳, 王海山, 王永博, 施秀青, 阎思宇, 王涛, 任相颖, 靳英辉. 阿替普酶与尿激酶导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓有效性与安全性的Meta分析[J]. 医学新知. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202207035.

摘要|Abstract

目的  系统评价阿替普酶与尿激酶导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓的有效性与安全性。

方法  计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI、SinoMed数据库,搜集阿替普酶和尿激酶行导管接触性溶栓治疗下肢深静脉血栓的随机对照试验及队列研究,检索时限从建库至2021年12月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险,采用 RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入7项研究,包括598例患者。Meta分析结果显示,有效性方面,阿替普酶与尿激酶在临床有效率[RR=1.07,95%CI(0.91,1.25),P=0.43]、血栓溶解率[RR=1.08,95%CI(0.99,1.16),P=0.07]方面差异均无统计学意义,阿替普酶溶栓时间显著短于尿激酶[MD=-1.12,95%CI(-1.93,-0.31),P=0.007];安全性方面,阿替普酶与尿激酶在小出血发生率[RR=1.19,95%CI(0.70,2.00),P=0.52]、大出血发生率[RR=0.73,95%CI(0.27,1.98),P=0.54]方面差异无统计学意义。

结论  下肢深静脉血栓患者使用阿替普酶与尿激酶行导管接触性溶栓治疗,溶栓效果、出血风险相当,但阿替普酶组的溶栓时间短于尿激酶组。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。 

全文|Full-text

深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)形成是血液在深静脉内不正常凝结引起的一系列病症,是继心脏病和中风之后心血管疾病死亡的第三大原因,欧美国家DVT发病率约为1.6/1 000,近年来DVT发病率在国内呈逐渐上升趋势[1-4]。DVT通常在腿部形成,始于小腿深静脉并可向近端扩散,引起局部患肢肿胀、疼痛,若未及时干预,约6%~32%可发展为肺栓塞,造成患者生活质量下降,同时增加患者的经济负担[5]。溶栓治疗为DVT的主要治疗手段,导管接触性溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)因其溶栓效果好、创伤少等优点得到了广泛的应用[6-7]。溶栓药物因其作用机制不同,溶栓效果与不良反应发生情况有所差异。目前,尿激酶因其稳定性好、疗效佳及成本低的优势,在临床上广泛应用;阿替普酶作为第二代溶栓药物,近年来也逐渐开始用于静脉溶栓。目前,对于CDT使用何种溶栓剂治疗DVT疗效更优尚无确切结论,仍是静脉血栓治疗的研究热点[8-9]。因此,本研究采用系统评价的方法全面评价二者的安全性和有效性,以期为溶栓药物的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准:诊断为下肢DVT,且行CDT治疗的患者,试验组给予阿替普酶、对照组给予尿激酶的随机对照试验或队列研究。结局指标至少包含以下指标之一:①临床有效率,即治愈、显效、好转人数占总人数的比例;②血栓溶解率,即完全溶解与大部分溶解占总人数的比例;③溶栓时间,即血栓完全溶解所需要的时间;④小出血发生率,即单纯小出血事件的发生率;⑤大出血发生率,即CDT期间严重出血的发生率;⑥栓塞发生率,包括复发性DVT及肺栓塞等栓塞事件的发生率。

排除标准:①非中英文文献;②数据不完整或无法获取全文;③不同文章研究人群重叠或重复发表文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI、SinoMed数据库,搜集阿替普酶和尿激酶行CDT治疗下肢DVT的随机对照试验及队列研究,检索时限从建库至2021年12月。通过查询参考文献及其他资源来补充与获取相关文献。检索方式采取主题词结合自由词,中文检索词包括阿替普酶、尿激酶、静脉血栓等;英文检索词包括alteplase、urokinase、venous thrombosis等。以PubMed为例,具体检索策略见框1。

  • 框1PubMed检索策略
    Box 1.Search strategy in PubMed

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者根据纳排标准独立筛选文献、资料提取,并对结果进行交叉核对,如遇分歧,则咨询第3位研究者协助判断。通过阅读文献题目和摘要排除不符合纳排标准的文献,其余文献通过进一步阅读全文,以确定是否纳入。资料提取内容主要包括第一作者、发表时间、国家、性别、年龄、样本量、血栓部位、病程、干预措施、结局指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

2名研究者对纳入研究的偏倚风险进行评价并交叉核对结果,如遇分歧,两人协商解决。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2.0进行评价[10]。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)对文献质量进行评价,NOS评价量表包括研究对象的选择、组间可比性及结果测量三个维度,最高得分为9分,分数越高,研究质量越好[11]。

1.5 统计学分析

采用 RevMan 5.4软件进行统计学分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)、二分类变量采用风险比(risk ratio,RR)为效应量,且提供95%置信区间。研究间的异质性采用χ2检验及I2检验进行分析。对于统计学异质性较小的研究(P≥0.1,I2≤50%)采用固定效应模型进行分析,统计学异质性较大的研究采用随机效应模型进行分析,检验水准设为α=0.05。通过亚组分析或敏感性分析等方法对有临床异质性的研究进行处理。若纳入文献超过10篇时,通过绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献1 157篇,经逐层筛选,最终纳入7项队列研究[12-18],包括598例患者。文献筛选流程及结果见图1。

  • 图1文献筛选流程及结果
    Figure 1.Flow chart of literature screening
    注: *检索的数据库及检出文献数具体为知网(n=146)、万方(n=9)、PubMed(n=182)、The Cochrane Library(n=14)、Web of Science(n=212)、Embase(n=562)、SinoMed(n=32); #其他途径检出文献数(n=0)

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究4篇来自中国,3篇来自美国;病程最长30天,最短1天,纳入研究的基本特征详见表1。通过NOS文献质量评价量表对纳入研究进行评价,总体得分均大于7分,评价结果详见表1。

  • 表1纳入研究的基本特征
    Table 1.Basic characteristics of the included studies
    注:①临床有效率;②血栓溶解度;③溶栓时间;④小出血事件;⑤大出血事件;⑥栓塞事件

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床有效率

共纳入2项研究[12-13],各研究间异质性较大(P=0.12,I2=58%)。基于随机效应模型的Meta分析结果显示阿替普酶与尿激酶临床有效率差异无统计学意义[RR=1.07,95%CI(0.91,1.25),P=0.43](图2)。

  • 图2阿替普酶与尿激酶临床有效率比较的Meta分析
    Figure 2.Meta-analysis of clinical effectiveness rate comparing alteplase and urokinase

2.3.2 血栓溶解率

共纳入5项研究[12-14, 17-18],各研究间异质性较小(P=0.16,I2=39%)。固定效应模型Meta分析结果显示,阿替普酶与尿激酶血栓溶解度相当,差异无统计学意义[RR=1.08,95%CI(0.99,1.16),P=0.07](图3)。

  • 图3阿替普酶与尿激酶血栓溶解度比较的Meta分析
    Figure 3.Meta-analysis of thrombolysis clot lysis comparing alteplase and urokinase

2.3.3 溶栓时间

共纳入4项研究[12, 14, 17-18],各研究间异质性较大(P<0.001,I2=92%),基于随机效应模型的Meta分析结果显示,溶栓时间以天为单位进行比较,阿替普酶溶栓时间显著短于尿激酶溶栓时间[MD=-1.12,95%CI(-1.93,-0.31),P=0.007](图4)。

  • 图4阿替普酶与尿激酶溶栓时间比较的Meta分析
    Figure 4.Meta-analysis of time taken to achieve thrombolysis comparing alteplase and urokinase

2.3.4 小出血发生率

共纳入7项研究[12-18],各研究间无显著异质性(P=0.98,I2=0%)。基于固定效应模型的Meta分析结果显示,阿替普酶与尿激酶小出血发生率差异无统计学意义[RR=1.19,95%CI(0.70,2.00),P=0.52](图5)。

  • 图5阿替普酶与尿激酶小出血发生率比较的Meta分析
    Figure 5.Meta-analysis of the incidence of minor bleeding comparing alteplase and urokinase

2.3.5 大出血发生率

共纳入5项研究[13, 15-18],各研究间无显著异质性(P=0.98,I2=0%)。基于固定效应模型的Meta分析结果显示,阿替普酶与尿激酶大出血发生率的差异无统计学意义[RR=0.73,95%CI(0.27,1.98),P=0.54](图6)。

  • 图6阿替普酶与尿激酶大出血发生率比较的Meta分析
    Figure 6.Meta-analysis of the incidence of major bleeding comparing alteplase and urokinase

2.3.6 血栓发生率

仅一项研究报告了栓塞事件[16],其中尿激酶组1人(1.7%)发生肺栓塞,阿替普酶组2人(1.8%)发生肺栓塞,两组差异无统计学意义。

3 讨论

近年来,DVT发病率呈逐年上升趋势,通过溶栓治疗,可显著改善患者症状[19]。CDT为目前临床首选的溶栓方式,其最先报道于20世纪90年代初期,它可通过导管直接将溶栓药物注入血栓中,提高血栓的溶解率,且创伤较小[7, 20]。研究表明,与全身溶栓相比,CDT可迅速清除血栓、降低全身纤溶状态发生风险,同时降低出血并发症的发生率[21]。目前,临床上主要的溶栓药物分为三代:第一代尿激酶,为非特异性纤溶酶原激活剂,可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统,使纤维蛋白原转变为纤溶酶,从而发挥溶栓作用,但其缺乏特异性,能产生全身性纤溶亢进,可能引起严重的出血症状[22];第二代阿替普酶,是特异性纤溶酶原激活剂,其对血栓纤维蛋白有选择性,从药理作用上考虑,阿替普酶有局部溶栓效果好、出血并发症少的特点[23];第三代瑞替普酶,是特异性纤溶酶原激活剂,其作用机制是在血栓表面及血栓内部选择性进行溶栓,对血液循环中其他的纤溶酶原影响较小,已有研究证实其在动脉溶栓中有较好的临床效果[24]。

本研究对阿替普酶与尿激酶CDT治疗下肢DVT的有效性和安全性进行Meta分析,结果显示,阿替普酶与尿激酶在临床有效率、血栓溶解率方面的差异无统计学意义。分析认为,介入治疗血栓内给药使血栓部位药物浓度明显升高,可迅速清除血栓,恢复血流,减少溶栓药物的剂量,因此整体溶栓效果均较好;其次,术后均常规应用抗凝药物,及时预防继发血栓的形成,所以两者在溶栓效果方面并无较大区别[25]。溶栓安全性方面,阿替普酶与尿激酶在出血风险、栓塞风险方面的差异均无统计学意义。出血为溶栓治疗过程中的主要并发症,Ouriel K等研究表明,早期大剂量使用阿替普酶可引起较高的出血并发症[26]。本研究纳入的文献大部分为小剂量阿替普酶持续均匀泵入,同时在给药过程中动态监测,及时调整给药剂量,在严密有效的监控下,尿激酶及阿替普酶的出血副作用降至最低,因此出血并发症方面两者无显著差异。考虑到此次纳入的文献数量较少,数据有限,未能根据使用剂量进行亚组分析,因此无法明确最佳给药剂量。

溶栓时长也是临床上重要的观察指标。本研究结果显示,阿替普酶溶栓时长显著短于尿激酶。溶栓时间的缩短,可在短期内解除血栓所致的堵塞症状,达到快速再通血管的目的,同时,可提高患者治疗的依从性与耐受性。置管期间由于患肢受限,部分患者耐受性较差,可能要求提前结束溶栓治疗,导致治疗效果不彻底;此外,长时间留置导管可导致留管处出血、血栓形成或并发管道相关的感染等并发症,从而影响治疗效果[14]。因此,对于耐受性较差的患者,可考虑选择阿替普酶溶栓治疗。

本研究存在一定局限性。首先,纳入研究血栓发生部位、病程、给药剂量、给药速度等存在差异,导致可能存在较大的临床异质性;其次,由于纳入研究的数量及结局指标的数据有限,无法进行更多的亚组分析,可能会影响结果的准确性;最后,纳入研究中无随机对照试验,尽管已知混杂因素基线可比,但仍可能存在其它未知混杂偏倚。

综上所述,现有证据表明,下肢DVT患者使用阿替普酶与尿激酶行CDT治疗,溶栓效果相当,且出血风险相当,但阿替普酶组溶栓时间要短于尿激酶组。因此,对于下肢DVT患者,应坚持个体化治疗原则,根据患者病变程度、身体状况、个人需求以及经济情况选用合适的溶栓药物。在溶栓过程中,对于阿替普酶及尿激酶最适宜的给药速率、时间及剂量等仍然值得进一步研究。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。

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