lncRNA和miRNA在肾脏纤维化中的作用

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作者: 常亮 1 李玉明 2 胡金朋 2

作者单位: 1.天津市第四中心医院肾内科(天津 300140) 2. 中国人民武装警察部队特色医学中心(天津 300162)

关键词: 肾脏纤维化 长链非编码RNA 微小RNA

DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202206010

基金项目: 国家重点研发计划项目(2017YFC1307602)

引用格式:常亮, 李玉明, 胡金朋. lncRNA和miRNA在肾脏纤维化中的作用[J]. 医学新知. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202206010.

摘要|Abstract

肾脏纤维化(renal fibrosis,RF)是导致慢性肾脏病终末期肾功能衰竭的一般病理过程,其分子机制复杂。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)及微小RNA(microRNA,miRNA)是主要的非编码RNA,可通过多种机制影响疾病进程、细胞内稳态和发育等。越来越多的研究显示lncRNA及miRNA对RF具有较高的应用价值,包括基于其开发RF的治疗方案,以及作为生物标志物用于RF的早期检测等。本文就lncRNA、miRNA及二者相互作用在RF中的研究进展进行综述。

全文|Full-text

肾脏纤维化(renal fibrosis,RF)是由外部损伤、炎症、缺血、缺氧、肌成纤维细胞激活、基质沉积和重塑等多种因素诱导引起的慢性肾脏疾病终末期肾功能衰竭的一般病理过程[1]。梗阻性肾病、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、系统性红斑狼疮肾病和遗传性肾病均与RF的发展有关,但RF的发展机制仍不清楚,尚无根治方案[2-3]。

近年来,长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)引起了广泛关注。研究显示,lncRNA可影响多个生物学过程,如细胞增殖、细胞自噬、上皮-间充质转化、细胞凋亡和蛋白合成等[4]。此外,lncRNA在RF的发生和病理进展中也发挥着关键作用。微小RNA(microRNA,miRNA)是一种小型非编码RNA,但其具有巨大的潜在生物学功能,参与了不同的生理和病理过程[5],如多个器官的纤维化等,miRNA在RF中的作用近年也受到了极大关注。因此,本文就lncRNA、miRNA及二者相互作用在RF中的研究进展进行综述。

1 lncRNA在肾脏纤维化中的作用

1.1 lncRNA的生物学特征

lncRNA是指长度超过200个核苷酸的非编码RNA。lncRNA在表观遗传、转录、转录后等水平调控基因表达,还可通过直接结合靶基因或招募转录因子来激活或抑制靶基因的表达[6]。lncRNA通过结合RNA、DNA或蛋白质参与许多生物过程,在调控特定的细胞过程中发挥着重要的作用,如lncRNA调节人类70%以上的基因表达,并参与各种疾病过程[7]。

此外,lncRNA在细胞内的定位也会影响其功能和作用机制。如细胞质的lncRNA,可作为竞争性内源性RNA,通过调节mRNA的稳定、降解和翻译来影响基因的表达[8]。而细胞核内的lncRNA可调控染色体结构、基因转录和转录速率,从而抑制或激活基因表达。lncRNA广泛参与细胞增殖、生存、凋亡、迁移等细胞活动,在生物过程和疾病进展中发挥重要作用。

1.2 lncRNA对肾脏纤维化的促进作用

lncRNA人浆细胞瘤变体易位1(lncRNA-plasmacytoma variant translocation 1,lncRNA-PVT1)是首个被报道与肾脏疾病相关的lncRNA。糖尿病肾病患者血清中的 lncRNA-PVT1 上调,同样,糖尿病肾病小鼠足细胞中也检测到lncRNA-PVT1表达显著增加,且lncRNA-PVT1募集 Zeste基因增强子同源物 2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2),以促进H3K27me3募集到 FOXA1启动子区域,沉默lncRNA-PVT1或过表达FOXA1可减轻糖尿病肾病的足细胞损伤,抑制足细胞凋亡,表现为synaptopodin和podocin表达上调、Bcl-2表达上调、Bax和cleaved caspase-3表达下调[9]。LncRNA-PVT1沉默还可抑制系膜细胞的迁移、侵袭、增殖和纤维化,促进细胞凋亡。此外,lncRNA-PVT1通过上调miRNA-93-5p阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路,而沉默lncRNA-PVT1可能通过抑制miRNA-23b-3p/WT1 轴的NF-kB通路来缓解纤维粘连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的表达和增殖[10]。

lncRNA肺腺癌转移相关转录本1(metastasis- associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)位于细胞核内。研究显示,过表达lncRNA MALAT1使HK-2细胞中Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的水平升高,而下调MALAT1则产生相反的作用[11]。在局灶性节段性肾小球硬化患者的小管间质组织中,lncRNA LOC105375913表达水平显著升高,并与肾小管间质纤维化呈正相关[12]。在HK-2细胞中过表达lncRNA LOC105375913可使肾小球硬化患者肾小管细胞中胶原和Snail的mRNA和蛋白水平表达增加。生物信息学分析显示lncRNA LOC105375913作为内源性竞争RNA,可竞争性地结合到miRNA-27b,从而调节Snail的表达并导致肾小管间质纤维化,而lncRNA LOC105375913和miRNA-27b之间的结合在XBP-1s或p38抑制时被显著抑制,从而显著抑制RF[12]。

TGF-β1/Smad3可通过调节lncRNA促进肾脏炎症和纤维化[13]。lncRNA Erbb4-IR是一种新的Smad3相关lncRNA,在肾间质纤维化或伴有进行性RF的糖尿病肾病中高度上调,而通过沉默lncRNA Erbb4-IR可保护肾脏免受肾间质纤维化及高糖的损伤,表明lncRNA Erbb4-IR在RF发展过程中具有重要作用。相关机制研究显示,lncRNA Erbb4-IR通过靶向肾Smad7和miRNA-29b介导肾间质纤维化和糖尿病肾病中的RF[14]。lncRNA Arid2-IR是另一个与Smad3相关的新型lncRNA,是进行性肾炎和肾间质纤维化中表达最高的lncRNA之一。lncRNA Arid2-IR的启动子区域包含一个Smad3结合位点,Smad3基因的缺失可完全阻断肾间质纤维化肾脏中lncRNA Arid2-IR的上调,表明Smad3在肾脏炎症过程中对lncRNA Arid2-IR的表达起正向调节作用。进一步研究发现,lncRNA Arid2-IR作为Smad3的下游介质可通过NF-κb依赖机制介导肾脏纤维化[15]。早期生长反应蛋白-1(early growth response protein-1,Egr1)是一种转录因子,可增强系膜细胞的增殖率和细胞外基质的产生,而敲除Egr1后,lncRNA Arid2-IR的表达显著降低,从而下调胶原蛋白1和α-平滑肌肌动蛋白的表达[16]。

lncRNA TSI是一种在纤维化肾脏中特异性表达的lncRNA,也是TGF-β1/Smad3信号转导的负调控因子,活检显示肾脏纤维化时lncRNA TSI表达水平较低,与RF程度呈负相关,而lncRNA-TSI过表达可通过结合Smad3的MH2结构域阻断Smad3的激活以及与TβRI的相互作用,提示lncRNA-TSI可能对RF产生保护作用[17]。lncRNA GAS5也是一种抗纤维化的lncRNA,同样受到Smad3的严格调控,而Smad3的缺失可以显著抑制小鼠肾脏中lncRNA GAS5的表达,但lncRNA GAS5在正常肾小管上皮细胞中高表达,而在肾间质纤维化手术后7天,在RF中表达消失[18]。

1.3 lncRNA对肾脏纤维化的抑制作用

lncRNA ZEB1-AS1是一种与肿瘤相关且具有抗纤维化作用的lncRNA。相关研究显示,lncRNA ZEB1-AS1过表达可调节BMP7表达,从而抑制RF,而BMP7是miRNA-216a-5p的直接靶点,且在许多肾脏疾病中起着关键作用;进一步的生物信息学分析预测和荧光素酶报告基因实验证实,在人肾皮质近曲小管上皮细胞中,随着ZEB1-AS1的过表达,纤维化相关蛋白和上皮间质转化相关标志物的表达水平显著降低[19]。

lncRNA ENST00000453774.1 (lncRNA 74.1)的表达在 TGF-β 诱导的 HK-2 细胞纤维化和临床RF标本中显著下调,而lncRNA 74.1 过表达可明显减轻体外RF和体内单侧输尿管梗阻诱导的RF。机制研究结果显示,lncRNA 74.1过表达可通过Nrf2-keap1/HO-1/NQO-1通路促进活性氧防御机制,加速促生存自噬和降低细胞外基质标志物、Ⅰ型胶原和纤维粘连蛋白的表达,从而有效缓解RF,因此,lncRNA 74.1可能是肾脏疾病的一种潜在治疗方法[20]。

Xue等通过转化生长因子β1(TGF-β1)构建RF的细胞模型,发现lncRNA MEG3在RF中表达下调,而lncRNA MEG3过表达可抑制TGF-β1诱导的上皮间质转化、细胞活力和增殖[21]。研究表明DNA甲基转移酶1可通过改变RF中lncRNA MEG3启动子CpGs甲基化水平来调控MEG3的表达。此外,miRNA-185可以调节DNMT1的表达,从而调节TGF-β1诱导的RF中的lncRNA MEG3。因此,miRNA-185/ DNMT1/ MEG3通路的调控在RF中发挥着重要作用。lncRNA在肾脏纤维化中的作用比较见表1。

  • 表1lncRNA在肾脏纤维化中的作用
    Table 1.The role of lncRNA in the pathogenesis of renal fibrosis

2 miRNA在肾脏纤维化中的作用

2.1 miRNA的生物学特征

miRNA是一种非编码RNA,长度约为21~25个核苷酸,其在细胞过程中的调控作用包括迁移、增殖、分化和凋亡等。miRNA在哺乳动物的生理调节中也起着关键作用,如参与电解质、酸碱和体液平衡的调节,以及血压的维持,同时也参与包括RF在内的病理过程[22]。近年来,研究发现miRNA对RF具有较高的临床应用价值,如治疗RF以及作为生物标志物用于RF的早期检测[23]。

2.2 miRNA对肾脏纤维化的诊断作用

无论是哪一种RF疾病,早期诊断对其预防、治疗和预后均非常重要。目前,对RF严重程度的诊断主要通过尿蛋白、肌酐、尿素氮等指标以及有创性肾组织活检来评估。但肾活检对患者的危害相对较大,而其他非侵入性指标的敏感性和准确性在临床实践中并不理想。因此,寻求更准确、敏感、无创的生物标志物来判断肾损伤和纤维化程度,对RF的诊断和治疗具有重要的临床意义。而miRNA在体液中易被检测,且具有技术简单、性价比高、特异性高的优势。

miRNA-21是人类发现最早的miRNA基因之一,在包括RF在内的各种疾病中进行了广泛的研究。miRNA-21在肾组织中表达较高,并与TGF-β信号通路密切相关。研究显示,miRNA-21可作为肾移植患者RF的标志,不仅与肾组织的纤维化程度呈正相关,还与血液或尿液中的RF程度呈正相关[24]。此外,在接受腹膜透析的患者中,miRNA-21的表达与RF程度之间具有显著的相关性,而在IgA肾病患者中,肾脏中miRNA-21-5p的表达与RF和患者生存相关[25]。大量研究表明,在阻塞性肾病、糖尿病肾病肾移植和药物毒性等多种RF动物模型中,miRNA-21均显著上调。

IgA肾病是最近miRNA相关研究的焦点。miRNA-29(miRNA-29a,-29b,-29c)家族参与IgA肾病的抗纤维化,其被认为是RF疾病的潜在生物标志物。与健康对照组相比,IgA肾病患者的尿miRNA-29b和miRNA-29c显著降低,且尿外泌体中的miRNA-29c被认为是狼疮肾炎中早期RF的预测因子,并与其他慢性肾病患者的肾功能和组织学纤维化程度相关[26]。而IgA肾病患者血浆中miRNA-29a的相对表达显著低于健康对照组,通过治疗可抑制miRNA-29a表达的降低,进一步研究显示血浆中miRNA-29a高表达患者的肾功能与治疗反应较低表达患者均更好[27]。此外,血浆miRNA-29a与肾小球滤过率呈正相关,与蛋白尿和血清肌酐呈负相关,但与是否接受治疗无关[27]。

研究显示miRNA-21-5p、miRNA-214-3p和miRNA-199a-5p也是参与IgA肾病过程中RF的相关miRNA,前两种miRNA与肾脏生存率密切相关[25]。另外,在IgA肾病患者中,miRNA-200c、miRNA-141、miRNA-205和miRNA-29a肾内表达受到多种调控,并与IgA肾病的严重程度、肾功能和纤维化进展相关,肾内和尿内miRNA-146a和miRNA-155水平也与IgA肾病的临床和组织学严重程度呈正相关[27]。此外,抑制miRNA-21可防止IgA肾病中足细胞和管状细胞的成纤维激活[28]。

2.3 miRNA对肾脏纤维化的治疗作用

目前,关于miRNA在RF疾病治疗过程中的应用研究主要集中在动物模型。研究显示,miRNA-34、miRNA-29、miRNA-30、miRNA-200、miRNA-221/222家族等miRNA可作为抗纤维化因子保护肾脏。miRNA-29家族是纤维化研究最多的家族之一,它可以下调编码Ⅰ型、Ⅳ型胶原蛋白和MMP2等重要靶基因。而TGF-β1/Smad3下调miRNA-29是诱导纤维化的重要机制,反之,维持miRNA29水平可阻止纤维化[29]。miRNA-30和miRNA-133也被认为是纤维化抑制剂,其减少有利于促纤维化信号的传导,而肾小管细胞来源的外泌体 miRNA-150可以负调节细胞因子信号1抑制因子的表达以激活成纤维细胞,阻断外泌体 miRNA-150的表达可抑制RF进展[30]。同样,miRNA-34c可降低RF面积和结缔组织生长因子、α-SMA、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白的表达,从而降低慢性肾脏病细胞的增殖和侵袭,增加细胞凋亡率,改善RF[31]。

此外,目前用于慢性肾脏疾病的其他药物,如维生素D受体激活剂,部分通过直接调控miRNA-29b和miRNA-30c表达以抑制RF[32]。而C66作为一种新型的姜黄素类似物,可通过增加miRNA-200a的表达、抑制miRNA-21的表达,进而抑制kelch样相关蛋白1并诱导NRF2功能来改善小鼠糖尿病肾病,以用于治疗RF [33]。小鼠动物模型中环孢素A诱导的肾损伤和纤维化可通过miRNA-181c类似物恢复[34]。

在参与RF的各种miRNA机制中,信号通路也是研究重点。TGF-β信号通路是纤维化的主要调控因子,通过与多个miRNA相互调节,正向或负向调节RF过程。有研究表明,miRNA-26a和miRNA-30c在TGF-β诱导的上皮-间充质转化中发挥协同作用,而miRNA-21过表达可通过抑制靶细胞Smad7促进TGF-β1诱导的上皮-间充质转化,miRNA-21沉默可显著上调Smad7的表达,抑制Smad3的磷酸化,进而减轻小鼠RF[35]。

另一个信号通路p53在miRNA介导的RF机制中也起着重要作用,阻断p53可减轻肾间质纤维化、凋亡和炎症。p53和miRNA-192在糖尿病小鼠肾皮质表达水平升高,miRNA-192介导的p53信号通路可促进肾小球扩张和纤维化[36]。此外,高血糖通过miRNA-23b/G3BP2通路参与p53调控RF的发展过程。在糖尿病患者中,p53/miRNA-214与RF呈正相关,但肾近端小管中miRNA-214表达的抑制可防止糖尿病肾脏中 UNC-51样激酶1(unc-51-like kinase 1,ULK1)表达的降低和自噬损伤,从而减轻肾肥厚和蛋白尿。此外,p53的阻断也可减弱miRNA-214的表达,从而促进ULK1的升高和自噬,改善RF[37]。

总之,上述研究表明miRNA可能是治疗不同类型肾病RF的重要因素,而大多数miRNA最终通过各种信号通路介导而导致RF。了解RF的信号通路机制将有助于开发新的RF治疗方法,miRNA在肾脏纤维化中的作用见表2。

  • 表2miRNA在肾脏纤维化中的作用
    Table 2.The role of miRNA in the pathogenesis of renal fibrosis

3 lncRNA-miRNA之间相互作用对肾脏纤维化的影响

多项研究表明,lncRNA的调控可影响miRNA的转录、剪接、翻译和稳定性等。lncRNA可作为miRNA的竞争性内源性RNA,通过miRNA的海绵吸附作用,抑制miRNA的正常生物学功能,以达到调节miRNA靶基因表达的效果。

lncRNA PVT1和Wilms肿瘤蛋白1(Wilms tumor protein 1,WT1)在糖尿病肾病导致的RF患者中均表达上调,而抑制lncRNA PVT1或WT1可改善系膜细胞的增殖和纤维化。相关研究显示,lncRNA PVT1沉默可通过miRNA-23b-3p/WT1信号轴,或充当miRNA-23b-3p的内源性竞争RNA来调控早期生长反应因子1的体外表达,从而抑制细胞外基质积累、上皮间质转化、氧化应激及纤维化[38-39]。此外,lncRNA PVT1沉默还通过海绵化miR181a-5p抑制RF的进展[40]。Wang等研究评估了 lncRNA GAS5 对肾近端肾小管细胞纤维化机制的影响,结果显示lncRNA GAS5在 TGF-β1处理的人肾皮质近曲小管上皮细胞和RF小鼠中均上调,而降低lncRNA GAS5可有效缓解肾小管上皮纤维化[41]。进一步的机制研究显示该作用是由miRNA-96-5p的下调和功能失活介导的,miRNA-96-5p在RF小鼠下调减弱了对纤维粘连蛋白的抑制,miRNA-96-5p的减少部分归因于lncRNA GAS5 对 miRNA的海绵作用,此外,敲低 lncRNA GAS5可通过竞争性结合 miRNA-96-5p产生抗纤维化的作用,从而抑制纤维粘连蛋白的表达,因此靶向 lncRNA GAS5可能是预防RF的一种有价值的治疗策略[41]。

Wang等研究显示lncRNA MIAT在人RF组织和RF小鼠模型中表达水平分别高于正常肾组织和假手术小鼠,而lncRNA MIAT的下调可降低人肾皮质近曲小管上皮细胞的活力、增殖、迁移和上皮-间充质转化,lncRNA MIAT还可通过减少肌成纤维细胞的形成,延缓RF的进展[42]。进一步的机制研究显示,lncRNA MIAT充当了miRNA-145的内源性海绵,而EIF5A2作为miRNA-145的靶点,敲低lncRNA MIAT可以通过miRNA-145抑制EIF5A2的表达,从而部分逆转纤维化的进展[42]。此外,TCONS_00088786是TGF-β/Smad3相关的lncRNA,它们含有Smad3的潜在结合位点,随着肾间质纤维化的进展,lncRNA TCONS_00088786和miRNA-132均逐渐升高,但敲除lncRNA TCONS_00088786后,可通过降低miRNA-132减少纤维化相关蛋白的表达,从而缓解肾间质纤维化[43]。

lncRNA NR_038323位于8号染色体。Ge等研究证实位于胞浆中的lncRNA NR_038323在高糖处理的人肾皮质近曲小管上皮细胞中具有抗纤维化作用[44]。然而,高糖诱导的内源性lncRNA NR_038323表达增加并不能限制高糖诱导的胶原和纤维粘连蛋白表达,但当lncRNA NR_038323过表达后,可完全逆转胶原和纤维粘连蛋白的表达。此外,lncRNA NR_038323含有miRNA-324-3p和双特异性蛋白磷酸酶 1(dual-specificity protein phosphatase-1,DUSP1)的结合位点,说明该lncRNA NR_038323是miRNA-324-3p的直接靶点,lncRNA NR_038323表达的增加可抑制miRNA-324-3p的表达,进而引起DUSP1表达的增加,这导致了在RF中ERK1/2和p38MAPK信号的抑制[44]。此外,体内研究也表明lncRNA NR_038323过表达可通过调控miRNA-324-3p/DUSP1通路在糖尿病肾病患者中介导抗纤维化作用[44]。以上均提示lncRNA_NR03832可能成为RF的潜在治疗靶点。

lncRNA 1700020I14Rik位于2号染色体。Li等研究显示lncRNA 1700020I14Rik作为miRNA海绵,可竞争性地与miRNA-34a-5p结合,而其过表达可通过直接与miRNA-34a-5p相互作用,抑制Sirt1/HIF-1a信号通路,提高Sirt1的表达水平,但降低HIF-1α的表达,从而降低高糖环境下RF的增殖和纤维化标志物的表达,而上述变化可被miRNA-34a-5p逆转[45]。因此,lncRNA 1700020I14Rik也可能是RF的重要治疗靶点。

4 结语

综上所述,lncRNA及miRNA在RF的相关通路中表达异常,对RF的发生发展起着重要作用,有望成为潜在的治疗靶点和诊断标志物,但其临床应用仍处于起步阶段。而相同的lncRNA或miRNA在不同类型肾脏疾病中可能有着不同的作用。因此,总结其在RF中作用的共性和特异性,以及不同表达水平(包括转录水平和转录后水平)的调控机制,甚至研究lncRNA或miRNA介导的其他器官纤维化都是非常有用的,并可能有助于发现更有效的RF防治方法。此外,lncRNA-miRNA相互作用也是RF中常见的发生机制之一,但其基因调控网络复杂,尚未完全阐明,且关于lncRNA-miRNA的临床试验也仍在进行中。随着新一代测序等新技术的应用,未来可能发现更多与RF相关的新lncRNA及miRNA,但其在RF发病中的确切机制及其抗RF治疗新靶点的应用仍需进一步研究。

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