新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(完整版)

更新时间:2020年02月01日阅读量:106378次下载量:28876次下载手机版

作者: 靳英辉 1 蔡林 2 程真顺 3 程虹 4 邓通 1, 5 范逸品 6, 7 方程 1 黄笛 1 黄璐琦 6, 7 黄桥 1 韩勇 2 胡波 8 胡芬 8 李柄辉 1, 5 李一荣 9 梁科 10 林丽开 2 罗丽莎 1 马晶 10 马琳璐 1 彭志勇 8 潘运宝 9 潘振宇 11 任学群 5 孙慧敏 12 王莹 13 王云云 1 翁鸿 1 韦超洁 3 吴东方 4 夏剑 14 熊勇 10 徐海波 15 姚晓梅 16 袁玉峰 2 叶太生 17 张笑春 15 张莹雯 17 张银高 2 张华敏 6, 7 赵剡 14 赵明娟 1 訾豪 1, 5 曾宪涛 1, 18* 王永炎 6, 7* 王行环 1, 2* 武汉大学中南医院新型冠状病毒感染的肺炎防治课题组 中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会

作者单位: 1. 武汉大学中南医院循证与转化医学中心(武汉 430071) 2. 武汉大学医院管理研究所(武汉 430071) 3. 武汉大学中南医院呼吸与危重症医学科(武汉 430071) 4. 武汉大学中南医院药学部(武汉 430071) 5. 河南大学循证医学与临床转化研究院(河南开封 475000) 6. 中国中医科学院(北京 100700) 7. 中国中医药循证医学中心(北京 100700) 8. 武汉大学中南医院重症医学科(武汉 430071) 9. 武汉大学中南医院医学检验科(武汉 430071) 10. 武汉大学中南医院感染科(武汉 430071) 11. 武汉大学中南医院医务处(武汉 430071) 12. 武汉大学中南医院护理部(武汉 430071) 13. 武汉大学中南医院院内感染办公室(武汉 430071) 14. 武汉大学中南医院急救中心(武汉 430071) 15. 武汉大学中南医院医学影像中心(武汉 430071) 16. 麦克马斯特大学卫生研究方法证据及影响系(加拿大安大略省哈密尔顿市 L8S 4L8) 17. 武汉大学中南医院中医科(武汉 430071) 18. 武汉大学全球健康研究中心(武汉 430072)

关键词: 2019 新型冠状病毒 COVID-19 呼吸疾病 肺炎 感染性疾病 快速建议指南 临床实践指南 循证医学

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.2020.01.09

基金项目: 基金项目: 国家卫健委医管中心委托课题([2019]099号),湖北省第二届医学领军人才工程第一层次基金,科技部新型冠状病毒感染的肺炎疫情应急项目(2020YFC084300)

引用格式:靳英辉, 蔡林, 程真顺, 程虹, 邓通, 范逸品, 方程, 黄笛, 黄璐琦, 黄桥, 韩勇, 胡波, 胡芬, 李柄辉, 李一荣, 梁科, 林丽开, 罗丽莎, 马晶, 马琳璐, 彭志勇, 潘运宝, 潘振宇, 任学群, 孙慧敏, 王莹, 王云云, 翁鸿, 韦超洁, 吴东方, 夏剑, 熊勇, 徐海波, 姚晓梅, 袁玉峰, 叶太生, 张笑春, 张莹雯, 张银高, 张华敏, 赵剡, 赵明娟, 訾豪, 曾宪涛, 王永炎, 王行环, 武汉大学中南医院新型冠状病毒感染的肺炎防治课题组, 中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会. 新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南(完整版)[J]. 数理医药学杂志, 2020, 30(1): 35-64. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.2020.01.09.

Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP, Fang C, Huang D, Huang LQ, Huang Q, Han Y, Hu B, Hu F, Li BH, Li YR, Liang K, Lin LK, Luo LS, Ma J,Ma LL, Peng ZY, Pan YB, Pan ZY, Ren XQ, Sun HM, Wang Y, Wang YY, Weng H, Wei CJ, Wu DF, Xia J, Xiong Y, Xu HB, Yao XM, Yuan YF, Ye TS, Zhang XC, Zhang YW, Zhang YG, Zhang HM, Zhao Y, Zhao MJ, Zi H, Zeng XT, Wang YY, Wang XH, Zhongnan Hospital of Wuhan University Novel Coronavirus Management and Research Team, Evidence-Based Medicine Chapter of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM). A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (Full version)[J].Yixue Xinzhi Zazhi, 2020, 30(1): 35-65. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.2020.01.09.[Article in Chinese]

摘要|Abstract

无摘要。

全文|Full-text

  2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)感染的肺炎,因2019年12月发生在武汉的不明原因病毒性肺炎病例而被发现,并于2020年1月12日被世界卫生组织(World Health Organization,WHO)命名。在之后的一个月时间内,2019-nCoV在湖北省内外甚至其他国家传播造成了数以千计的病例出现,同时也引起了民众一定程度的恐慌。

  本指南的制订希望能够从疾病流行病学、病因学、诊断、治疗、护理、医院感染控制等方面给临床医生、社区居民等提供医疗护理及居家照护相关指导。

1 指南制订方法学

  本指南制订过程主要依照WHO针对紧急公共卫生事件的快速风险评估手册提供的快速建议指南(Rapid Advice Guideline)方法学[1-2]进行。

1.1 组建指南制订小组

  本快速建议指南由一线诊治医生和护师、行政管理协调安排人员、指南制定方法学专家、系统评价及文献检索专业人员共同组成。

1.2 指南的目标用户

  发热门诊、急诊科、重症医学科、呼吸科等诊治与护理2019-nCoV感染肺炎患者的医生及护士、社区居民、公共卫生人员及研究者。

1.3 指南的目标人群

  2019-nCoV疑似病例、确诊病例、聚集性病例、密切接触者及可疑暴露者。

1.4 快速评估利益冲突

  首次会议口头询问利益冲突情况,共识会议进行所有参与者的利益冲突调查,均表明不存在利益冲突。

1.5 指南结构的确定

  本指南属于应对突发传染性疾病的快速指南,由于时间所限,并未进行指南PICOS(Patient,Intervention,Control,Outcomes,Study design)问题的调研,而是由本院多位一线临床医生进行讨论确定指南结构及涵盖的范围与主题。

1.6 证据来源与评价

1.6.1 一般性说明

  考虑到新爆发的疫情没有直接证据,故参考学习SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome)、MERS(The Middle East Respiratory Syndrome)和流感相关指南及相应高级别证据,并同时参考国家卫生健康委发布的2019-nCoV感染的肺炎诊疗方案及WHO的2019-nCoV感染肺炎指南。另外,本指南制定也进行了指南外高质量证据的查找。高级别证据:治疗性相关问题查找高质量系统评价、Meta分析、随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT);诊断性研究查找高质量系统评价、Meta分析、诊断准确性研究。如果没有发现可用的RCT,则可以依次查找高质量的观察性研究。因SARS的研究发表较集中在疫情发生后的几年,近期研究数量不足,故本次指南制定暂不限制起始检索年份,检索截止至2020年2月2日。

1.6.2 检索资源

  本指南检索的数据库为:PubMed、Embase和Cochrane library。本指南检索的网站有:WHO(https://www.who.int/)、CDC(Centers for Disease Control and Prevention;https://www.cdc.gov/)、NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence;https://www.nice.org.uk/)、中华人民共和国国家卫生健康委员会(http://www.nhc.gov.cn/)和国家中医药管理局(http://www.satcm.gov.cn/)。

1.6.3 本次疫情一手资料收集与汇总

  我院在本次新型冠状病毒感染的肺炎诊疗过程中共筛查11500人,疑似276人,明确诊断170人(其中危重患者33人)(截止到2020年1月29日24:00)。此过程中积累了一定的诊疗经验,整理病例170份,可以以专家证据(Expert Evidence)的形式成为指南重要证据资料。呈现形式:医生共识过程参与及典型案例报告(本指南附件)。此过程中严格区分专家证据及专家意见(Expert Opinion)。基于专家证据仍然可以制订循证指南[3]。

1.7 证据及推荐意见分级标准

  本指南参考GRADE系统[4]的一般原则并结合本次指南的特殊性综合确定证据体等级与推荐意见的确定方法。当临床问题并没有高质量系统评价或Meta分析支持时,依次选用高质量的RCT,观察性研究或系列病例报告,同时参考本院专家证据及已有SARS等指南证据,此时原始研究不进行不一致性降级。

1.8 推荐意见确定

  在所有证据收集并评估后,本指南制订通过指南制订小组面对面会议达成共识。分歧较大的采用投票的方法最终确定。指南文本用“建议”、“提供”等来反映强推荐,用“考虑”来反映弱推荐[4-5]。强推荐并不意味着有足够的干预有效性,推荐意见的制定结合疾病的严重程度、患者意愿、安全性、经济性等因素综合考虑[6-7],见表1及表2。参考表2[7]的内容,根据此次指南制订的实际情况,进行一定的调整,本次指南制订过程中高度重视专家证据,共识过程中一线诊治医生对待推荐意见的一致性超过70%的专家证据设定高质量证据。

表1 推荐强度分级

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表2 证据等级与推荐级别的关系

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1.9 指南撰写和发布

  本指南的标准版已以中、英文同时发布,当前版本为完整版。中文标准版刊于《解放军医学杂志》2020年第30卷第1期[8];英文标准版刊于Military Medical Research 2020年第7卷(Mil Med Res, 2020, 7: 4)。与标准版相比,完整版呈现了“证据概述”。

2 流行病学特征

2.1 爆发范围

  2019年12月以来,湖北省武汉市部分医院陆续发现了多例有华南海鲜市场暴露史的不明原因肺炎病例,现已证实为一种2019-nCoV感染引起的急性呼吸道传染病。截至目前搜集到的病例,显示无华南市场暴露史的病例在增加,并出现了聚集性病例[9]和无武汉旅行史的确诊病例,而且在境外多个国家和地区发现了来自于武汉的无明确市场暴露史的确诊病例。

  截至1月26日24时,国家卫生健康委收到30个省(区、市)累计报告确诊病例2744例,现有重症病例461例,累计死亡病例80例,累计治愈出院51例。现有疑似病例5794例。目前累计追踪到密切接触者32799人,当日解除医学观察583人,现有30453人正在接受医学观察。累计收到港澳台地区通报确诊病例:香港特别行政区8例,澳门特别行政区5例,台湾地区4例。另外,累计收到国外通报确诊病例:泰国7例,日本3例,韩国3例,美国3例,越南2例,新加坡4例,马来西亚3例,尼泊尔1例,法国3例,澳大利亚4例[10]。

2.2 宿主

  野生动物,可能为蝙蝠[11]。2019-nCoV感染的肺炎是由蝙蝠是直接传播还是通过中间宿主传播,需要进一步确认,它将有助于确定人畜共患传播模式[12]。

2.3 传播途径

  目前所见传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者。经呼吸道飞沫传播是主要的传播途径,亦可通过接触传播[12]。虽然病毒来源和人群间传播能力等许多细节仍然未知,但越来越多的病例似乎是由人际传播引起[9,14]。

2.4 病因学及发病机理

  武汉市不明原因肺炎患者下呼吸道分离出的冠状病毒为一种属于β属的新型冠状病毒。2019-nCoV属于β属的新型冠状病毒,有包膜、颗粒呈圆形或椭圆形,常为多形性,直径60~140nm。其基因特征与SARSr-CoV和MERS-CoV有明显区别。目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上[13]。体外分离培养时,2019-nCoV在96个小时左右即可在人呼吸道上皮细胞内发现,而在VeroE6和Huh-7细胞系中分离培养需约6天[13]。

  对病毒的来源、感染后排毒时间、发病机制等尚不明确[15]。

  对冠状病毒理化特性的认识多来自对SARSr-CoV和MERS-CoV的研究,其基因特征与SARSr-CoV(SARS related coronavirus)和MERSr-CoV(MERS related coronavirus)有明显区别。病毒对紫外线和热敏感, 56℃ 30 分钟、乙醚、 75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒,氯己定不能有效灭活病毒[13]。

2.5 分子流行病学

  需要获得尽可能多的时间和地理上无关的临床分离株,以评估病毒突变的程度,并评估这些突变是否表明对人类宿主的适应性[11]。尚未发现病毒变异的证据[15]。

2.6 潜伏期和感染期

  基于目前的流行病学调查,潜伏期一般为3~7天,最长不超过14天[10]。与SARSr-CoV有很大不同,2019-nCoV在潜伏期具有传染性[16]。

2.7 影响预后的因素

  人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重,儿童及婴幼儿也有发病。从目前收治的病例情况看,多数患者预后良好,儿童病例症状相对较轻,少数患者病情危重。死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者[13]。

  一项纳入2019年12月16日至2020年1月2日期间在武汉市入院的首批41例确诊感染2019-nCoV的病例,患者出现了急性呼吸窘迫综合征(12例)或接受了重症监护(13例),其中6人死亡[17]。

3 疾病筛查及人群预防

3.1 病例定义

3.1.1 疑似病例

  符合以下临床表现任意2条,并具有任何一项流行病学史的患者:①临床表现:发热;具有肺炎影像学特征;发病早期白细胞总数正常或降低,或淋巴细胞计数减少;②流行病学史:发病前14天内有武汉地区或其他有本地病例持续传播地区的旅行史或居住史;发病前14天内曾接触过来自武汉市或其他有本地病例持续传播地区的发热或有呼吸道症状的患者;有聚集性发病或与新型冠状病毒感染者有流行病学关联[13]。

  证据概述:

  WHO发布的针对疑似新型冠状病毒感染造成严重急性呼吸道感染的临床处置指南[18]及CDC卫生保健专业人员临时指导文件[19]均指出:“疑似病例”应结合临床表现(如发热、下呼吸道疾病症状)和流行病学史(如疫区旅行史、居住史、感染者接触史)综合判断。

  WHO指南[18]认为,临床医生应警惕免疫功能抑制患者的临床表现可能不典型。此外,严重急性呼吸道感染(Severe Acute Respiratory Infections,SARI)患者(有发热、咳嗽史),无其它病因可完全解释其临床表现时,若病情进展异常,尤其是在合理的治疗下病情突然恶化,不论其居住史或旅行史;即使已确定可以解释其临床表现的其他病因,也应考虑2019-nCoV感染[18]。

  针对其他传染病,如SARS[20]、MERS[21]疑似病例的判定,也需结合患者的相应临床表现,同时追踪流行病学依据。

3.1.2 确诊病例

  具备以下病原学证据之一者:①呼吸道标本或血液标本实时荧光RT-PCR检测2019-nCoV核酸阳性[22];②呼吸道标本或血液标本病毒基因测序,与已知的2019-nCoV高度同源[13]。

  证据概述:

  对于此类传染病(包括SARS、MERS),结合流行病学依据、相应临床症状和肺部影像改变以及一般实验室检查,即可作出相应的临床诊断。在临床诊断的基础上,配合病原学检测阳性,则可做出确定诊断。

  如SARS相关指南[20,23,24]认为,符合临床诊断,即满足以下全部条件:①有发热史;②一种或多种下呼吸道疾病症状(如咳嗽、呼吸困难、气短);③X光片显示与肺炎或急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)相同的肺部浸润征象,或尸检结果与原因不明的肺炎或ARDS的病理特征相一致;④没有其它诊断能够充分解释所患疾病。同时,满足以下任一条件:①分泌物SARS-CoV RNA检测阳性;②血清(或血浆)SARS-CoV特异性抗原N蛋白检测阳性;③血清SARS-CoV抗体阳转或抗体滴度升高≥4倍,则可作出SARS确定诊断。

3.1.3 聚集性病例

  疑似聚集性病例是指14天内在小范围(如一个家庭、一个工地、一个单位等)发现1例确诊病例,并同时发现1例及以上发热或呼吸道感染病例。

  在上述情形下,发现2例及以上确诊病例,且病例间可能存在因密切接触导致的人际传播的可能性或因共同暴露而感染的可能性,则判定为聚集性病例[9,25]。

3.1.4 密切接触者

  与病例发病后有如下接触情形之一,但未采取有效防护者[25]:①与病例共同居住、学习、工作,或其他有密切接触的人员,如与病例近距离工作或共用同一教室或与病例在同一所房屋中生活;②诊疗、护理、探视病例的医护人员、家属或其他与病例有类似近距离接触的人员,如直接治疗及护理病例、到病例所在的密闭环境中探视病人或停留,病例同病室的其他患者及其陪护人员;③与病例乘坐同一交通工具并有近距离接触人员,包括在交通工具上照料护理过病人的人员;该病人的同行人员(家人、同事、朋友等);经调查评估后发现有可能近距离接触病人的其他乘客和乘务人员;④现场调查人员调查后经评估认为符合其他与密切接触者接触的人员。

3.1.5 可疑暴露者

  可疑暴露者是指暴露于新型冠状病毒检测阳性的野生动物、物品和环境,且暴露时未采取有效防护的加工、售卖、搬运、配送或管理等人员[25]。

3.2 人员预防

3.2.1 密切接触者及可疑暴露者

  密切接触者及可疑暴露者均应该有14天的健康观察期。观察期从和病人接触或环境暴露的最后一天算起。一旦出现任何症状,特别是发热、呼吸道症状如咳嗽、呼吸短促或腹泻,马上就医[26]。对偶然接触,低暴露于疑似或确诊感染的接触者,要实行接触监测,即进行日常活动的同时,检查伴随的症状情况[27]。详细内容见表3[28]。

表3 密切接触者及可疑暴露者建议

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3.2.2 疑似2019-nCoV感染患者

  (1)疑似感染患者应尽快进行隔离和诊疗,将患者置于单间,或者将同病种病原学感染的患者放在同一个房间;自然通风良好,风流量需达160升/秒/人;医用设备(如听诊器、血压计和温度计)要专人专用,如需共用,则用70%的乙醇进行清洁和消毒;应避免将患者移出房间,如医学上有必要,需使用专用的运输路线(以减少与他人的接触),并为患者戴上医用口罩;在到达之前,尽快通知接收区域采取必要的预防措施[18]。

  (2)医生根据患者情况进行判断,轻微症状疑似感染患者可考虑居家隔离14天,每日至少进行2次体温测定,进行家庭护理(弱推荐),症状较重的疑似感染者及经医生判断后需要留观的疑似患者按照疑似患者隔离指引要求进行在院隔离。

  另需注意:(1)决定是否进行家中隔离,需要谨慎的临床判断,并且需要专业人员参与评估病人留在家里的安全性。(2)疑似患者居家隔离期间症状未有改善或加重,需前往医院就诊。(3)在家中隔离期间,病人用药及临床症状观察需密切观察,其照顾家属需要每天测量体温进行自我观察。在整个家庭护理期间,卫生保健人员应参与通过电话和(理想情况下,如果可行的话)定期(例如每天)面对面的访问,审查症状的进展情况,必要时进行特定的诊断测试[15,26,28],详见表4和表5。

  证据概述:

  2020年2月2日15:30分,武汉市新型冠状病毒肺炎指挥部要求武汉市对确诊患者、疑似患者、发热患者、密切接触患者四类人群进行集中收治和隔离。尤其是对疑似患者,为有效防止家庭聚集性传染,不得进行居家隔离。治疗场所及隔离场所有效分开。截止到发稿,此通知仅为武汉市新出台的官方防控策略,国家及其他层面未出台禁止居家隔离的相关要求。

  来源:武汉将对“四类人员”集中收治和隔离(http://www.cneb.gov.cn/2020/02/02/ARTI1580628545085381.shtml)

表4 轻微症状疑似患者判断参考标准

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表5 轻微症状疑似患者居家隔离方案

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3.2.3 出行人员

  (1)日常生活与工作出行,乘坐公共交通工具之前,要佩戴口罩,尽量减少与他人的近距离接触。个人独处等感染风险较低时,不需要佩戴[29]。

  (2)旅行人群的预防(强推荐)

  旅行人群的预防:国际旅客进出受影响地区时,采取常规预防措施,包括:避免与急性呼吸道感染者产生密切接触;勤洗手,尤其是与患病者或其周边环境接触后;遵从适当的咳嗽礼节;避免与活或死的农场或蝙蝠和其他野生动物产生密切接触[30,31]。

  旅客需避免不必要的旅行,如果在过去14天内前往中国湖北省(包括武汉市),并且感到发烧,咳嗽或呼吸困难,则应立即就医;生病时不旅行;咳嗽或打喷嚏时,用纸巾或袖子(而不是手)遮住口鼻;经常用肥皂和水洗手至少20秒钟。如果没有肥皂和水,请使用酒精类洗手液[32]。

  从疾病流行地区返回,应尽快到所在社区居民/村民委员会进行登记并进行医学观察,医学观察期限为离开疾病流行地区后14天[29]。

  证据概述:

  CDC强调当前是流感和呼吸道疾病的季节,所有人应采取日常预防措施[33],以阻止细菌传播,并根据需要服用流感抗病毒药;护理2109-nCoV患者的专业医护人员,推荐遵循感染控制程序的建议[34];对于可能患有2019-nCoV感染的人,推荐遵循CDC指南,以减少将疾病传播给他人[35];对于出行者,推荐遵从此次暴发有关的旅行健康指导[36]。

3.3 口罩的使用[29]

3.3.1 口罩的类型及使用对象

  一次性使用医用口罩,推荐公众在非人员密集的公共场所使用;医用外科口罩:防护效果优于一次性使用医用口罩,推荐疑似病例、公共场所服务人员等在岗期间佩戴;KN95/N95及以上颗粒物防护口罩:防护效果优于医用外科口罩、一次性使用医用口罩,推荐现场调查、采样和检测人员使用,公众在人员高度密集场所或密闭公共场所也可佩戴;医用防护口罩:推荐发热门诊、隔离病房医护人员及确诊患者转移时佩戴。

3.3.2 使用后口罩处理原则

  健康人群使用后的口罩,按照生活垃圾分类的要求处理即可;疑似病例或确诊患者佩戴的口罩,不可随意丢弃,应视作医疗废弃物,严格按照医疗废弃物有关流程处理,不得进入流通市场。

3.3.3 儿童佩戴口罩的标准

  建议儿童选用符合国家标准GB2626-2006 KN95,并标注儿童或青少年颗粒物防护口罩的产品。

  证据概述:

  国家卫生健康委员会疾病预防控制局印发的《关于印发新型冠状病毒感染不同风险人群防护指南和预防新型冠状病毒感染的肺炎口罩使用指南的通知》中[29],根据目前对该疾病的认识,就如何正确使用口罩制定了详细的指南说明。

3.4 药物预防

3.4.1 疫苗研发

  目前尚无可供使用的特效的疫苗[19]。疫苗是抵抗病毒感染的最重要方法,然而,疫苗的生产和研发可能需要2-6个月或更长的时间[37],且通常是由经济驱动的,并且只有在对大流行性病毒进行取样和鉴定后才能开始生产,且疫苗的数量也不足以短期覆盖全球人口。难以确定适合研究的动物模型,使疫苗研发持续具有挑战性[38]。

3.4.2 单克隆抗体研发

  使用中和性单克隆抗体的被动免疫疗法,可以提供针对新兴病毒的预防和治疗保护。强大的单克隆抗体可以通过多种技术来实现,例如杂交瘤技术,人源化的小鼠,噬菌体或酵母菌展示,以及单B细胞分离。已经有SARS/MERS-CoV单克隆抗体在研制中。目前尚无足够的时间和动物模型研制针对2019-nCoV的单克隆抗体[39]。

3.4.3 中医中药预防

  详见下文5.4。

  证据概述:

  全球科研机构和制药公司正加紧相关疫苗研发和抗病毒药物试验。虽然中国疾病预防控制中心已经成功分离到新型冠状病毒毒株[40],并且在各方支持下,目前正加快研制进度,但是疫苗研制成功仍需时间。

4 疾病诊断

4.1 临床表现

  有发热、乏力、干咳、呼吸困难等症状,伴或不伴鼻塞、流涕等上呼吸道症状[14,17]。尽管报告的有不典型症状[41],钟南山院士在2020年1月28日接受新华社专访时讲,发热仍然是2019-nCoV感染的典型症状。

  证据概述:

  CDC报道称[42],2019-nCoV感染的患者有轻度至重度呼吸道疾病,以发热、咳嗽、气短为主要症状。

  国家卫生健康委员会发布的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》[20]和《中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年版)》[21]分别指出:SARS常以发热为首发和主要症状,可伴畏寒、肌肉酸痛、关节酸痛、头痛、乏力;呼吸系统症状表现为干咳、少痰、可有胸闷等;部分病人出现腹泻、恶心、呕吐等消化道症状。MERS早期主要表现为发热、畏寒、乏力、头痛、肌痛等,随后出现咳嗽、胸痛、呼吸困难,部分病例还可出现呕吐、腹痛、腹泻等症状;重症病例多在一周内进展为重症肺炎,可发生急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭、甚至多脏器功能衰竭,部分病例可无临床症状或仅表现为轻微的呼吸道症状,无发热、腹泻和肺炎。

  另有相关文献[43-44],回顾总结了SARS患者的临床表现,显示最常见的症状是发热、咳嗽、畏寒、肌肉酸痛、呼吸困难、头痛;而腹泻、胸痛、胸膜炎及上呼吸道卡他症状较少见。

  武汉大学中南医院在按职工意愿给职工提供的体检中,发现了无症状、无典型症状但肺部CT影像已经发生改变了病例,并对2019-nCoV感染的肺炎不典型的影像学表现进行了总结分析[41]。

4.2 体格检查

  轻症患者可无阳性体征;重症患者可出现呼吸急促,双肺闻及湿啰音,呼吸音减弱,叩诊呈浊音,触觉语颤增强或减弱等。

  证据概述:

  国家卫生健康委员会发布的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》指出[20],SARS患者的肺部体征常不明显,部分病人可闻及少许湿啰音,或有肺实变体征。偶有局部叩浊、呼吸音减低等少量胸腔积液的体征。

4.3 影像学检查

4.3.1 CT影像学检查(强推荐)

  因患者年龄、免疫力、扫描时所处的病程节段、基础疾病及药物干预而异,其影像学表现病灶主要分布(胸膜下、沿支气管血管束为主)、数量(三个以上多发病灶多见、偶有单发或双病灶)、形状(斑片状、大片状、结节状、团状、蜂窝样或网格状、条索状等)、密度(多不均匀,呈磨玻璃密度与小叶间隔增厚混杂铺路石样改变、实变及支气管壁增厚等)及伴发征象(充气支气管征、极少数病例出现少量胸腔积液和纵膈淋巴结肿大等)各异。

  证据概述:

  有文献报道[41]了14例不典型(早期)2019-nCoV感染的肺炎病例的影像学表现,发现有4例胸部CT未发现病变。

  国家卫生健康委员会发布的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》[20]和《中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年版)》[21]分别指出:SARS的影像学检查方法主要是X线平片和CT,基本影像表现为磨玻璃密度影和肺实变影;MERS根据病情的不同阶段可表现为单侧至双侧的肺部影像学改变,主要特点为胸膜下和基底部分布,磨玻璃影为主,可出现实变影;部分病例可有不同程度胸腔积液。

  另有文献报道称[22],SARS的影像学分期可分为:早期、进展期和恢复期,影像学分型可分为:肺实质局部浸润型、实质广泛浸润型、肺间质局部浸润型、肺间质广泛浸润型和混合浸润型。SARS幸存者的长期随访结果显示[43],感染7年后,肺部CT 依然异常表现为网状阴影和小叶间增厚,而非磨玻璃密度影,且肺功能检查显示轻度至中度的变化。

4.3.2 武汉大学中南医院一线数据分享

ⅰ 典型CT/X线影像表现

  (1)双肺多发、斑片状、亚段或节段性磨玻璃密度影,被细网格状或小蜂窝样小叶间隔增厚分隔成“铺路石样”改变,CT扫描层厚越薄,磨玻璃密度影与小叶间隔增厚显示越清晰;高分辨率CT(High-resolution computed tomography, HRCT)呈现细网格状或小蜂窝样小叶间隔增厚内稍高密度磨玻璃密度改变、边缘模糊(图1:45例,54.2%,共计83例)。X线分辨较CT差,基本上表现为边缘模糊的磨玻璃密度影(图2:9例,10.8%,共计83例)。

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图1 典型CT/X线影像表现 (例1)

  男性,38岁,无明显诱因发热(39.3℃)、干咳和气短3天。实验室检查:白细胞计数:6.35x109/L(正常);淋巴细胞百分率:4.1% (减低);淋巴细胞绝对值:0.31x109/L(减低);嗜酸性粒细胞绝对值:0(减低);C反应蛋白:170.91 mg/L(升高);降钙素原:0.45 ng/ml(升高)。影像学检查:1A (SL:6mm)和1B (HRCT)示双肺多发斑片状+小叶网格状小叶间隔增厚,呈典型“铺路石”征象

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图2 典型CT/X线影像表现 (例2)

  男性,51岁,全身酸痛、乏力1周,发热1天(39.1 ℃),贫血。实验室检查:白细胞计数:9.24x109/L(正常);淋巴细胞百分率:5.1%(减低);淋巴细胞绝对值:0.47x109/L(减低);嗜酸性粒细胞绝对值:0(减低);C反应蛋白:170.91 mg/L(升高);降钙素原:0.45 ng/ml(升高);红细胞沉降率:48 mm/h(升高)。影像学检查:2A示左肺下叶外带斑片影;2B示左肺下叶背段大片磨玻璃密度影;2C示右肺上叶后段和左肺上叶下舌段胸膜下斑片状磨玻璃密度影;2D示左肺下叶外基底段大片磨玻璃密度影

  (2)双肺多发、斑片状或大片状实变,并少许网格样或蜂窝状小叶间隔增厚,以中下叶为著(图3:26例,31.3%,共计83例),老年人或重症患者多见。

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图3 典型CT/X线影像表现 (例3)

  男,65岁,发热4天(38.7 ℃)。实验室检查:白细胞计数:3.72x109/L(正常);淋巴细胞绝对值:0.90x109/L(减低);C反应蛋白:53.0 mg/L(升高);降钙素原:0.10 ng/ml(升高);肝功减低、低蛋白血症、轻度贫血。影像学检查:3A和3B示右肺中叶大片实变和下叶后基底段斑片状实变、内见充气支气管征;3C示左肺下叶外基底段斑片状实变,右侧胸腔少量积液

ⅱ 不典型CT/X线影像表现

  (1)双肺单发、多发或广泛胸膜下网格样或蜂窝样小叶间隔增厚、支气管壁增厚、迂曲粗条索影,可见散在数个斑片状实变、偶尔可伴有少量胸腔积液或纵膈淋巴结增大(图4:6例,7.2%,共计83例),多见于老年人。

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图4 不典型CT/X线影像表现 (例1)

  女,83岁,发热(最高体温达38.8 ℃)、咳嗽、畏寒,伴咽痛、干咳1周,胸闷和气短加重1周。实验室检查:白细胞计数:4.6x109/L(正常);中性粒细胞百分率:65.8%(正常);淋巴细胞百分率:19.9%(减低)。影像学检查:4A和4B示双肺弥漫性小叶间隔增厚形成网格影、支气管壁增厚、左肺下叶片状实变;4C胸片示双肺弥漫网格影、左肺为著

  (2)单发或多发小叶中心实性结节或实变、周围围绕磨玻璃密度影(图5:5例,6.02%,共计83例)。

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图5 不典型CT/X线影像表现 (例2)

  女性,56岁,发热3天。实验室检查:白细胞计数:4.87x109/L(正常);淋巴细胞百分率:10.1%减低;淋巴细胞绝对值:0.49x109/L(减低);嗜酸性粒细胞绝对值:0(减低);嗜酸性粒细胞百分率:0%(减低);总蛋白:54.0 g/L(减低);白蛋白:35.5 g/L(减低);球蛋白:18.5 g/L(减低)。影像学检查:5A示右肺中叶外侧段两个小叶中心实变结节、周围围绕磨玻璃密度影病灶;5B右肺上叶前段示片状磨玻璃密度影、其内见斑片状实变灶;5C双肺上叶示片状磨玻璃密度影、其内见斑片状实变;5D示右肺中叶、下叶背段片状磨玻璃密度影内斑片状实变

ⅲ CT影像分期因发病时间及机体对病毒反应而不同可以分为5期

  (1)超早期:通常指曾暴露于病毒污染境中(与患者接触史、家庭、单位或医务人员聚集性发病环境内)1~2周内尚无有任何临床表现、实验室检查阴性和咽拭子2019-nCoV阴性。主要影像表现为单发、双发或散在数个局灶性磨玻璃密度影、小叶中心结节及周围环绕斑片状磨玻璃密度影、斑片状实变影及其内见支气管充气征等,以中下叶胸膜下为著(图6:7例,8.4%,共计83例)。

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图6 超早期CT影像

  6A:女性,33岁,职业暴露,斑片状磨玻璃密度影;6B:男性,67岁,与患者有过接触史,大片磨玻璃密度影;6C:女性,35岁,职业暴露,大片实变影、内见充气支气管征

  (2)早期:指出现临床表现(发热、咳嗽、干咳等)后1~3天,此期病理学机制为肺泡间隔毛细血管扩张充血、肺泡腔内液体渗出和小叶间隔间质水肿。表现为单发或散在多发斑片状或团状磨玻璃密度影、被蜂窝样或网格样增厚小叶间隔分隔(图7:45例,54.2%,共计83例)。

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图7 早期CT影像

  男性,38岁,无明显诱因发热 (39.3 ℃)、干咳和气短3天。实验室检查:白细胞计数:3.01x109/L(减低);淋巴细胞绝对值:0.81x109/L(减低);C反应蛋白:60.8 mg/L(升高);降钙素原:0.16 ng/ml(增高)。影像学检查:7A (薄层CT)和7B (HRCT)均显示双肺多发片团影较淡实变及网格样增厚小叶间隔

  (3)快速进展期:出现临床表现后约第3~7天左右,此期病理学机制为肺泡腔内聚集大量富细胞渗出液、间质内血管扩张渗出、二者均导致肺泡及间质水肿进一步加重,纤维素样渗出经肺泡间隔将每个肺泡联通起来形成融合态势。CT表现为融合大片较淡的实变影、其内可见充气支气管征(图8:17例,20.5%,共计83例)。

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图8 快速进展期CT影像

  女性,50岁,纳差、乏力、肌肉酸痛、鼻塞流涕1周、咽痛咽痒2天。实验室检查:白细胞计数:4.08x109/L(正常);淋巴细胞绝对值:0.96 x109/L(减低);C反应蛋白:60.8 mg/L(升高);红细胞沉降率:25 mm/h (升高)。影像学检查:8A(薄层CT)和8B(HRCT)双肺多发片团状实变及网格样增厚小叶间隔。

  (4)实变期:出现临床表现7~14天左右,此期主要病理机制应该是肺泡腔纤维素性渗出、肺泡壁毛细血管充血消退。CT影像学表现为多发斑片状实变密度、范围较上一期稍缩小(图9:26例,31.3%,共计83例)。

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图9 实变期CT影像

  男,65岁,发热4天(体温最高39 ℃)。实验室检查:白细胞计数:3.72x109/L(减低);淋巴细胞绝对值:0.90x109/L(减低);降钙素原:0.10 ng/ml(升高);C反应蛋白:53.0 mg/L(升高);低蛋白血症[总蛋白:62.2 g/L(减低);白蛋白:35.7 g/L(减低)];肝功异常[丙氨酸转氨酶:79 U/L(升高);天冬氨酸转氨酶:72 U/L(升高)];轻度贫血[红细胞计数:4.10x1012/L(减低);血红蛋白:131.1 g/L(减低);红细胞压积:39%(减低)]。影像学检查:9A (薄层CT)和9B (HRCT)均表现为右肺中叶、下叶后基底段及左肺下叶外基底段多发斑片状和大片实变、内见充气支气管征象

  (5)消散期:出现临床表现2~3周内、病变范围进一步缩小。CT表现为斑片状实变或条索影,随着时间延长、可见网格状增厚小叶间隔、支气管壁增厚扭曲成条索状及少许散在斑片状实变(图10:17例,20.5%,共计83例)。

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图10 消散期CT影像

  女性,79岁,间断发热6天,综合治疗3天后,实验室检查:红细胞计数:3.73x1012/L(减低);血红蛋白:107 g/L(减低);红细胞压积:31.8%(减低);淋巴细胞百分率:13.9%(减低);淋巴细胞绝对值:0.62x109/L(减低);嗜酸性粒细胞百分率:0%(减低);嗜酸性粒细胞绝对值:0(减低);丙氨酸转氨酶:46 U/L(升高);总蛋白:56.8 g/L(减低);白蛋白:33.5 g/L(减低);C反应蛋白和降钙素原正常。影像学检查:10A,CT示左肺上叶舌段斑片状磨玻璃密度影及网格状小叶间隔增厚和右肺中叶及下叶背段斑片状实变影;10B,9天后复查CT右肺中叶病变吸收、右肺下叶病变范围缩小、左肺上叶舌段病变吸收呈条索影样变

4.4 鉴别诊断

  主要与流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人偏肺病毒、SARSr-CoV等其他已知病毒性肺炎鉴别,与肺炎支原体、衣原体肺炎及细菌性肺炎等鉴别。此外,还要与非感染性疾病,如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等鉴别。

4.5 实验室检测技术

4.5.1 血液学检查

  发病初期白细胞总数大部分降低或正常,淋巴细胞计数减少,单核细胞增加或正常。淋巴细胞绝对值如果小于0.8×109/L,或出现CD4+及CD8+T细胞计数明显下降者需要高度关注,一般建议3天后复查血液常规变化。

  证据概述:

  国家卫生健康委员会发布的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》[20]和《中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年版)》[21]分别指出:SARS患者白细胞计数正常或减低,大多数SARS患者淋巴细胞计数绝对值减少,淋巴细胞计数绝对值<0.9×109/L可作为诊断SARS的辅助诊断指标。绝大多数SARS患者的CD3+、CD4+、CD8+亚群明显减低,其中以CD4+亚群减低尤为显著;MERS血常规检查白细胞总数一般不高,可伴有淋巴细胞减少;血生化检查部分患者肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。

  另有文献报道[43-44],SARS患者常见的实验室异常结果有:乳酸脱氢酶和丙氨酸转氨酶升高,约30%的患者存在血小板降低,且高乳酸脱氢酶与不良结果相关。

4.5.2 呼吸道病原学检测

  (1)流感抗原:目前常规检测的流感抗原有甲型、乙型、H7N亚型等,咽拭子采样,检测结果较快,有利于流感早期快速筛查,但是假阴性率偏高。

  (2)呼吸道病毒核酸:临床常用检测其他常见呼吸道病毒和支原体及衣原体感染的确诊,如腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、支原体、衣原体、甲型、乙型流感病毒等。

  (3)2019-nCoV核酸检测:准确的2019-nCoV的RNA检测具有诊断意义(强推荐)。采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)方法在排除样本质量、样本收集时机、污染和技术问题的情况下,从咽拭子或其他呼吸道样本中检测出2019-nCoV的RNA,尤其多次、多种标本和多种检测试剂盒的2019-nCoV的RNA阳性,对病原学诊断有重要支持意义。

  证据概述:

  此类病原学检测(包括SARS-CoV、MERS-CoV),以PCR方法检测相应的病毒核酸最常用,且多次采集、多种标本和多种检测试剂盒的阳性结果,对病原学诊断有重要支持意义。

  如SARS相关指南[20,23]推荐,采用PCR法检测分泌物中SARS-CoV RNA;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定性检测血清或血浆标本中SARS-CoV核衣壳(N)抗原,用于SARS-CoV感染的早期辅助诊断。此外,CDC指南[24]认为,从临床标本中分离SARS-CoV的细胞培养,也可作为实验室确认SARS-CoV的标准。

  《中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年版)》[21]指出,MERS病原学检测主要包括病毒分离、病毒核酸检测,病毒分离为实验室检测的“金标准”,以RT-PCR(最好采用real-time RT-PCR)法检测呼吸道标本中的MERS-CoV核酸可以用于早期诊断。

  (4)其他实验检查项目:其他还有血气分析、肝肾功能、心肌酶、肌红蛋白、血沉、C-反应蛋白(C-reactive Protein,CRP)、降钙素原(Procalcitonin,PCT)、乳酸、D-二聚体、凝血像、尿液常规、炎症因子(IL-6,IL-10,TNF-α)、TB亚群11项、补体、抗酸染色等。其中血气分析有助判断中、重症患者的氧合情况,结合其中乳酸的升高可以筛查高危的氧合障碍患者,部分感染患者出现肝酶、肌酶、血沉和肌红蛋白增高,CRP和PCT的检测对鉴别是否合并肺部的细菌感染有一定价值,本次疫情中发现大部分重症患者D-二聚体明显升高,同时出现凝血功能的障碍,外周血管的微血栓形成,其他的炎症因子等检查可以初步评估患者的免疫功能状态。

  证据概述:

  除上述早期诊断方法外,国家卫生健康委员会疾病预防控制局发布的《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[25]和WHO发布的2019-nCoV实验室指南[45]均指出:血清学检测可能有助于确认对特定病毒组(例如冠状病毒)病原体的免疫应答,血清学诊断以检测双份血清标本(急性期和恢复期)最为可靠;急性期血清标本应尽早(最好在发病后7天内)采集,恢复期血清标本应在发病后第3~4周采集。

如SARS相关指南[20,23]推荐ELISA和免疫荧光试验(IFA)作为血清SARS-CoV抗体检测方法,SARS-CoV抗体中和试验可作为SARS血清学诊断的金标准。

4.5.3 武汉大学中南医院一线数据分享

  发病早期外周血白细胞总数正常或减低,淋巴细胞计数减少,部分患者可见肝酶(转氨酶)、肌酸激酶(CK)和肌红蛋白增高。多数患者CRP、血沉和IL-6升高,PCT正常。严重者D-二聚体升高。

  搜集我院前期38例2019-nCoV患者数据发现,患者WBC平均值为5.45(2.3-13.82)×109/L ,PLT平均值为164.5(47-317)×109/L,淋巴细胞平均值为0.87(0.24-2.27×109/L,单核细胞0.38(0.12-0.62)×109/L。ALT平均值为37.6(6-128)U/L,AST为53.3(18-169) U/L。CK平均值为315 (33-3051)U/L,血沉平均值29.3(8-67)mm/h,CRP平均值61.8(3-170.91 )mg/L,IL-6平均值57(3.1-134.4)pg/mL,D-二聚体平均值400(46-3330)ng/mL。

  经与120例健康体检人员相比,发现2019-nCoV患者淋巴细胞绝对值(0.87 vs 2.13×109/L和淋巴细胞百分比(19.5% vs 33.7%),嗜酸细胞百分比(0.13% vs 2.16%)和绝对值(0.0061 vs 0.1417)×109/L显著降低(P<0.05)。中性粒细胞绝对值(4.2 vs 3.7×109/L和百分比(72% vs 57%)升高(P<0.05),单核细胞百分比相对升高(8.1% vs 6.8%),而单核细胞绝对数改变不明显(0.38 vs 0.44×109/L)。

4.6 其他早期诊断方法

  目前常能用的二代测序(Next Generation Sequencing,NGS)技术、电子显微镜技术能起到早期诊断作用,但随着特异性核酸检测技术的应用其诊断价值已减弱,但NGS检测技术能用于病原体是否突变。

5 治疗

5.1 治疗原则

  疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗。疑似病例应单间隔离治疗,确诊病例可收治在同一病室。危重症病例应尽早收入ICU治疗。

5.2 治疗方案

  (1)卧床休息,监测生命体征(心率、指脉氧饱和度、呼吸频率、血压),加强支持治疗,保证充分热量,维持水、电解质及酸碱平衡等内环境稳定(强推荐)。

  (2)根据病情监测血常规、CRP、PCT、脏器功能(肝酶、胆红素、心肌酶、肌酐、尿素氮、尿量等)、凝血功能、动脉血气分析,胸部影像学(强推荐)。

  (3)有效氧疗,包括鼻导管、面罩给氧、经鼻高流量氧疗(High-flow Nasal Oxygen, HFNO)、无创(Non-invasive Ventilation,NIV)或有创机械通气等(强推荐)。

  ①严重呼吸道感染、呼吸窘迫、低氧血症或休克患者氧疗。起始流速5 L/min,滴定流速以达到目标氧饱和度为准(成年人:非怀孕患者SpO2≥90%,怀孕患者SpO2≥92~95%;儿童:存在阻塞性呼吸困难、呼吸暂停、严重呼吸窘迫、中心性发绀、休克、昏迷或抽搐患儿SpO2≥94%,其他患儿≥90%);

  ②缺氧性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合症患者呼吸支持。①当鼻导管或面罩氧疗无效或患者出现低氧性呼吸衰竭时可选择HFNO或NIV。但当患者出现高碳酸血症(慢性阻塞性肺疾病急性加重、心源性肺水肿)、血流动力学不稳定、多器官功能衰竭、精神状态异常时不常规采用HFNO氧疗。在使用HFNO或NIV短时间(1h)内呼吸衰竭无改善或持续恶化,应立即插管。②有创机械通气采用小潮气量(4~8 ml/kg)和低吸气压(平台压<30 cmH2O)。中重度急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)患者建议使用高呼气末正压PEEP,需根据FiO2滴定PEEP维持SpO2,以改善肺泡不张和减少吸气末肺泡过度扩张和肺血管阻力。严重ARDS患者,建议俯卧位通气,且时间大于12 小时/天。

  (4)经过肺保护性通气仍难以纠正的难治性低氧血症可考虑体外膜肺氧合(Extracorporeal Membrane Oxygenation,ECMO)(强推荐)。

5.3 药物治疗

5.3.1 抗病毒药物治疗

  (1)目前尚无来自RCT的证据支持特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例的药物;

  (2)可考虑试用α干扰素雾化吸入(成人每次500万U,加入灭菌注射用水,2次/天)(弱推荐);可考虑洛匹那韦/利托那韦口服,2粒/次,2次/天(弱推荐)。

  单用洛匹那韦/利托那韦或与抗病毒药联合使用在治疗SARS和MERS感染时有一定的治疗优势[46-50],尤其是在早期使用[46]。

  证据概述:

  一篇系统评价显示洛匹那韦/利托那韦抗冠状病毒效果主要显现于早期应用,可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量。但若错过了早期治疗窗,晚期再应用则其并无显著疗效,但仍需开展真实世界临床研究,进一步探索其早期用于 2019-nCoV 新型肺炎的临床效应[46]。

  一项SARS回顾性对照研究(152例)中按照是否使用洛匹那韦联合利托那韦分为历史对照组(111例)和联合用药组(41例),研究表明在症状发作后第21天,联合治疗组的不良临床结果(ARDS或死亡)显著低于历史对照组(2.4%vs 28.8%,P<0.001)。早期使用洛匹那韦/利托那韦治疗可减少类固醇的使用、院内感染和病毒载量[47]。

  一项SARS回顾性队列研究(75例)中按照洛匹那韦/利托那韦使用时间的不同分为初始治疗组和抢救治疗组,研究表明初始治疗组可降低总体死亡率和插管率,还可以降低平均甲基强的松龙的使用率,而洛匹那韦/利托那韦作为抢救治疗,显示与对照组相比总死亡率,氧饱和度和插管率没有差异,甲泼尼龙的平均使用剂量更高[48]。

  洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗SARS患者,可降低插管率和不良临床结局的发生率[49]。

  对于MERS-CoV感染的重症患者病例报告显示,洛匹那韦/利托那韦治疗可能会起到积极的作用[50]。

  干扰素与抗病毒药联合使用的效果仍有较大争议[51-54]。

  证据概述:

  一项回顾性队列研究表明,纳入了2012年10月23日-2014年5月1日44例严重MERS感染患者,20例采用利巴韦林联合α-2a干扰素治疗的联合治疗组,24例对照组未采用该方案。14天后,联合组14例(70%)存活,对照组7例(29%)存活,有统计学差异。但在28天后,联合治疗中6例(30%)存活,对照组4例(17%)存活,二者无明显差异[51]。

  一项多中心观察性研究表明,利巴韦林联合重组干扰素治疗重症MERS患者时不能降低患者90天死亡率,也不能更快的清除MERS-CoV[52]。

  动物实验表明干扰素与利巴韦林和/或洛匹那韦的联合治疗可以减少病毒的复制,增强宿主的反应和改善临床结果[53-54]。

5.3.2 抗菌药物治疗

  (1)原则:避免盲目或不恰当使用抗菌药物,尤其是联合使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测,有继发细菌感染证据时及时应用适宜的抗菌药物;

  (2)根据患者临床表现,如不能排除合并细菌感染,轻症患者可口服针对社区获得性肺炎的抗菌药物,如阿莫西林、阿奇霉素或氟喹诺酮类;重症患者经验性治疗需覆盖所有可能的病原体,病原菌明确后降阶梯治疗。

5.3.3 激素治疗

  激素用于严重急性呼吸窘迫综合征存在争议,全身性使用糖皮质激素应谨慎。病情进展快或重症患者可酌情使用甲泼尼龙,根据病情严重程度,可考虑每日给予40~80 mg,每日总剂量不超过2 mg/kg(弱推荐)。

  证据概述:

  对于ARDS患者,2项随机对照双盲试验的结果显示大剂量甲基强的松龙(每隔6小时,30 mg/kg,持续1天或2天)不能有效改善预后[55,56]。而另一项小型RCT显示,使用较低剂量甲基强的松龙(每天2 mg/kg,持续32天)可改善顽固性ARDS患者的肺损伤和MODS评分,并降低死亡率[57]。

  国内研究采集2003年1~3月的190例典型SARS病人,治疗结果显示常规抗感染治疗无效,在肺部阴影增多和呼吸困难加重时,及时采用无创持续气道正压通气和皮质激素(甲基泼尼松龙80~160 mg/d,使用2~3天不等)是有效的方案[58]。

  激素治疗有一定的不良反应发生率(如糖尿病[59]、股骨头坏死[60-61]和骨质疏松[62]及二次感染[63])。

  证据概述:

  国内研究采集2003年5~6月间的3个病区住院的132例SARS患者,95例(71.9%)应用了糖皮质激素治疗,其中既往无糖尿病的91例中33例在激素治疗期间发生了糖尿病,SARS患者应用糖皮质激素治疗中糖尿病发生率很高。剂量过大和疗程过长都是重要危险因素, 但过大的日剂量似乎更为重要。发生糖尿病的几率日最大剂量>160 mg/d者,是≤80 mg/d者的5.0倍;总剂量>2 g组,为<1 g组4.4倍;疗程≥23 天组,为疗程≤13天组的3.6倍;日均剂量≥120 mg组,为<73 mg组糖尿病发病率的2.9倍[59]。

  一项对539例SARS患者回顾性的研究,显示在接受一种糖皮质激素的患者中股骨头坏死的发生率为(12.5%,21/168),远低于接受两种不同类型的糖皮质激素(28.6%,96/336)或三种不同类型的类固醇的患者(37.1%,13/35)[60]。

  一项队列研究通过对539例应用激素后SARS患者随访。结果检出骨坏死176例(32.7%),其中累及股骨头为130例,双侧股骨头骨坏死86例[61]。

  国内研究分析了49例SARS患者的激素使用量、使用时间与发生骨坏死及骨质疏松的关系。结果显示甲基强的松龙使用总量超过640 mg的患者均发生骨质疏松。5年随访中糖皮质激素的总使用量越大,股骨头无菌性坏死的发生率越高。但坏死的发生率与激素使用时间长短无关[62]。

  国内研究采集2003年5月7日~6月10日32例重症SARS患者,均使用糖皮质激素,12例长期使用激素患者出现二重感染,经痰培养提示均有革兰阴性(G-)杆菌感染,用舒普深、特治星、泰能等进行治疗,9例经治疗感染得到有效控制,3例死亡[63]。

5.3.4 其他药物治疗

  (1)发热对症治疗:体温大于38.5 ℃,退热可使用布洛芬(口服,每次0.2 g,持续发热可间隔4~6小时使用,24小时不超过4次),体温降到38 ℃以下即可,过低不利于抗病毒;

  (2)营养支持治疗:住院患者入院时即根据NRS2002评分进行营养风险筛查,对不同营养风险评分患者推荐方案如下:①总评分<3分,推荐进食高蛋白质食物(如鸡蛋、鱼、瘦肉、奶制品)和含碳水化合物的饮食。摄入目标能量为25~30 kcal/(kg·d)和蛋白质量为1.5 g/(kg·d)。②总评分≥3分,尽早给予营养支持。推荐口服营养补充强化蛋白质摄入,2~3次/天,≥18 g 蛋白质/次。为达到18 g蛋白质/次,在标准整蛋白制剂基础上额外添加蛋白粉。当患者不能通过口服方式补充营养时,应放置肠内营养管;

  (3)减少应激性溃疡和胃肠道出血发生率:对有胃肠道出血危险因素患者使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。危险因素包括机械通气≥48小时,凝血功能障碍,肾脏替代治疗,肝脏疾病,多种并发症,器官衰竭评分较高;

  (4)减少肺部腺体分泌和改善呼吸功能:对于因呼吸道腺体分泌增加出现呼吸困难,咳嗽、喘息加重,呼吸窘迫综合征患者,推荐使用选择性(M1、M3)受体抗胆碱类药物,减少肺部腺体分泌松弛气道平滑肌,解除气道痉挛,改善肺通气功能;

  (5)减少静脉栓塞发生率:评估患者静脉栓塞风险,对无禁忌症高危患者预防使用低分子肝素或肝素;

  (6)恢复期血浆:使用恢复期血浆可能加速病毒血症的好转,可能加快患者的康复时间。

  证据概述:

  一项研究表明使用感染MERS-CoV骆驼血清进行预防或治疗,可以降低患者体重减轻的程度和被感染者肺部病理变化的严重程度,且影响了被MERS-CoV EMC/2012感染的小鼠的病毒清除率[64]。

  对SARS感染患者进行的一项回顾性研究[65]和四项前瞻性研究[66-69],表明患者早期使用恢复期血浆可以使出院时间更早,加速病毒血症的好转并使生存获益。

  来自诺丁汉大学的系统评价和Meta分析包括32项SARS-CoV感染和严重流感的研究,得出的结论是,与安慰剂治疗或不治疗相比,尽早使用恢复性血浆死亡率在统计学上的显著降低[70]。

  (7)Remdesivir(RDV,GS-5734,一种广谱抗病毒核苷酸类似物)用于治疗2019-nCoV患者效果有待进一步研究。

  证据概述:

  在体外[71]和动物实验研究[72]表明其可抑制SARS-CoV和MERS-CoV的复制及改善肺功能,降低肺病毒载量。

  最近一项来自美国治疗2019-nCoV患者的个案病例报告结果显示在接受瑞德西韦(remdesivir)抗病毒治疗后,症状出现好转[73]。尽管如此,未来仍需要试验性研究以确定其的最终疗效。

5.4 中医中药治疗

5.4.1 指导原则

  辨证施治、三因治宜、防大于治。

5.4.2 预防

  (1)环境:执行国家相关规定,强调病源隔离,同时积极消毒环境,加强卫生管理。

  (2)个人:饮食有节、起居有常、合理膳食、不妄作劳、适度锻炼。

  (3)心理:情志相胜。

  (4)药物:

  ①室内活动环境熏艾,艾叶按1~5 g/平方米,熏30分钟,1次/日。

  ②佩戴中药香囊(丁香、荆芥、紫苏、苍术、肉桂、辛夷、细辛、白蔻仁各2 g粉碎装袋外用,10天更换1次)。

  ③中药足浴方(艾叶10 g、红花10 g、干姜6 g)将药物用热开水浸泡后,加入凉水至适宜温度,浸泡20分钟左右。

  ④中药预防方:黄芪12 g、炒白术10 g、防风10 g、贯众10 g、金银花10 g、陈皮6 g、佩兰10 g、甘草10 g。正常成人连续5天为一疗程(儿童减半)。

  ⑤代茶饮:苏叶6 g、藿香叶6 g、陈皮9 g、煨草果6 g、生姜3片,频泡服。

  ⑥中成药:藿香正气软胶囊(水),剂量减半。

5.4.3 治疗[12]

  (1)医学观察期

  ①临床表现1:乏力伴胃肠不适。

  推荐中成药:藿香正气胶囊(丸、水、口服液)。

  ②临床表现2:乏力伴发热。

  推荐中成药:金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、防风通圣丸(颗粒)。

  (2)临床治疗期

  ①初期:寒湿犯表

  临床表现:恶寒无汗,头痛身重,肢体烦疼,胸膈痞满,渴不欲饮,便溏不爽,溺短而黄。

  治法:散寒除湿。

  推荐处方:藿香正气散加减(《全国名医验案之类编》之阴湿伤表案)。

  组成:紫苏叶10 g、苍术15 g、白芷10 g、陈皮10 g、羌活10 g、藿香10 g(后下)、厚朴10 g、防风10 g、茯苓皮15 g、通草10 g。

  推荐中成药:藿香正气胶囊、藿香正气水。

  ②初期:寒湿郁肺

  临床表现:恶寒发热或无热,干咳,咽干,倦怠无力,胸闷,脘痞或呕恶,便溏。舌质淡或淡红,苔白腻,脉濡。

  治法:散寒解郁。

  推荐处方:苍术15 g、陈皮10 g、厚朴10 g、藿香10 g(后下)、草果6 g、生麻黄6 g、羌活10 g、生姜10 g、槟榔10 g(后下)、蝉蜕10 g、僵蚕10 g、片姜黄10 g。

  ③中期:疫毒闭肺

  临床表现:身热不退或往来寒热,咳嗽痰热,或有黄痰,腹胀便秘。胸闷气促,咳嗽憋喘,动则气喘,舌质红,苔黄腻或黄燥,脉滑数。

  治法:清热解毒。

  推荐处方:杏仁10 g、生石膏30 g (先煎)、瓜蒌30 g、生大黄6 g(后下)、生炙麻黄各6 g、葶苈子10 g、桃仁10 g、草果6 g、槟榔10 g,苍术10 g。

  推荐中成药:喜炎平注射液、血必净注射液。

  ④重症期:热毒生瘀

  临床表现:身体壮热,胸闷气促,面色紫黑,唇色瘀黑焦肿,神识昏迷。舌绛紫苔黄燥,脉洪大弦数。

  治法:化瘀解毒。

  推荐处方:三黄石

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