长链非编码RNA在非小细胞肺癌中的研究进展

更新时间:2022年11月28日阅读量:363次下载量:167次下载手机版

作者: 王娟 1 韩旭 1 赵宁 1 郭洪涛 2 廖星 1 姜淼 1 顾浩 1

作者单位: 1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所(北京 100700) 2. 河南中医药大学第一附属医院风湿免疫科(郑州 450000)

关键词: 非小细胞肺癌 长链非编码RNA 诊断 治疗 预后

DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202207025

基金项目: 基金项目: 国家自然科学基金项目(81873181,81603401);中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目(ZZ13-YQ-078)

引用格式:王娟, 韩旭, 赵宁, 郭洪涛, 廖星, 姜淼, 顾浩. 长链非编码RNA在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 数理医药学杂志. DOI: 10.12173/j.issn.1004-5511.202207025.

摘要|Abstract

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要亚型之一,发病率和死亡率高,严重威胁人类健康。目前NSCLC的诊疗仍然面临诸多挑战,亟需探寻有效的治疗靶点和诊断、预后的生物标志物。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一种长度超过200个核苷酸的非编码RNA,对癌症的发生发展和诊疗具有重要意义。大量研究表明lncRNA在NSCLC中的异常调控,对肿瘤细胞的增殖、生长、发展起着重要的调节作用,对于NSCLC的诊断、治疗和预后具有潜在的临床应用价值。本文对lncRNA在NSCLC的发生发展、临床诊疗及预后中的研究进展作一综述。

全文|Full-text

肺癌是世界范围内患病率最高的恶性肿瘤之一,严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总数的85%,早期NSCLC症状不明显,诊断的生物标志物有限,现有诊断技术不敏感,后期治疗压力大、治愈率低、预后不良,晚期NSCLC 5年生存率仅6%左右[1-2]。尽管随着免疫治疗和靶向治疗的兴起,NSCLC的诊断和治疗情况有所改善,但由于人群中相关靶向和免疫基因的阳性突变率有限,仍有相当一部分患者亟需针对性的诊断和治疗措施[3]。因此,有必要深入探索潜在的NSCLC的生物标志物,为NSCLC的早期诊断、靶向治疗及预后改善提供新的方法。

长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一类长度超过200个核苷酸的非蛋白质编码转录物,在各种生物过程中发挥着重要的调节作用,如细胞周期的调节及细胞增殖、存活、凋亡、迁移、侵袭和化学抗性等[4-5]。研究表明,lncRNA主要从表观遗传调控、在转录后和转录水平调控基因表达、作为致癌基因或抑癌基因、作为增强子RNA和竞争性内源RNA四个方面对癌症进展起调控作用[6]。基于此,lncRNA对癌症中的细胞功能调节起到重要作用,可在临床上作为潜在的生物标志物,用于各种癌症的诊断、治疗和预后[7-8]。目前,多项研究证实lncRNA的异常表达与NSCLC的发生和疾病进展密切相关,对lncRNA表达水平的检测和调控可为NSCLC的诊断、治疗和预后提供新的探索方向。

1 lncRNA在NSCLC发生发展中的作用

在NSCLC进展过程中,异常调控的lncRNA能从转录、转录后和翻译后水平调控基因信号网络,对NSCLC癌细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡、存活等生物过程进行调控,从而改变NSCLC的各种恶性行为和治疗反应,对lncRNA在NSCLC中的调控机制进行精准分析有利于奠定lncRNA临床应用的理论基础。表1列举了与NSCLC相关的lncRNA及其作用机制。

  • 表格1 NSCLC相关lncRNAs及其作用机制
    Table1.NSCLC-related lncRNAs and their mechanism of action
    注:LncRNA:long non-coding RNA,长链非编码RNA;NSCLC:non-small cell lung cancer,非小细胞肺癌;EGFR-TKIs:epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

2 lncRNA在NSCLC诊断中的作用

NSCLC的临床诊断主要包括组织活检、低剂量CT扫描、胸部X射线和液体活检。组织活检通常具有高度侵入性,不适于早期诊断。低剂量CT扫描和胸部X射线是早期诊断的主要影像学检查方法,但其误诊率高,存在过度诊断和累计辐射暴露的风险[9]。液体活检具有无创和患者耐受性好的优点,利用血液的生物标志物进行检测可以作为影像学检查的辅助方法,用于NSCLC的早期筛查,常用的生物标志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鳞状癌细胞抗原(squamous cancer cell antigen,SCCA)和细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19-fragments,CYFRA21-1)[10]。然而,组织分析本质上是客观的,缺乏高度特异性,如CEA不仅在NSCLC中升高,在一些良性肿瘤或非致癌性疾病中也可以升高[11]。而lncRNA通常具有高度稳定的二级结构,稳定性与mRNA相似,组织特异性高于mRNA,对核糖核酸酶具有抗性,在外周血中稳定,在血液、尿液、唾液等各种体液中也能检测到,使得lncRNA适合定量检测[12-15]。目前,已有多项研究论证了lncRNA在NSCLC中的诊断价值,将lncRNA的表达量检测与现有的CEA、SCCA、CYFRA21-1联合作为NSCLC的诊断标志物,能够提高诊断的特异度和灵敏度,为NSCLC患者的病理特征和癌症分期提供更加准确的结果。

2.1 lncRNA-GAS5

GAS5(long noncoding RNA growth arrest-specific transcript 5)在NSCLC癌组织和血浆中表达水平均会下调,与临床病理分期有关,有可能作为NSCLC的诊断标志物。Li等研究探索了GAS5在NSCLC循环外泌体中的诊断价值,结果显示,NSCLC患者的外泌体GAS5下调(P<0.001),受试者工作曲线下面积(AUC)达到0.857,敏感性85.94%、特异性70.00%,诊断价值优于CEA(AUC=0.758),且对于NSCLC一期患者来说,GAS5(AUC=0.822)的诊断价值亦高于CEA(AUC=0.718);而将GAS5与CEA联合起来,诊断效率更高,AUC达到0.929[95%CI(0.881,0.978),P<0.0001],敏感性89.06%、特异性90.00%[16]。另一项研究探索了GAS5与lncRNA-Sox2ot组合作为标志物在NSCLC血液样本中的诊断价值,证明了GAS5下调与Sox2ot上调组合的诊断效率更高[17]。

2.2 lncRNA-AGAP2-AS1

AGAP2-AS1(ArfGap with GTPase domain, ankyrin repeat and ph domain 2-antisense RNA 1)是一种长度为1567nt的反义lncRNA,位于染色体12q14.1的细胞遗传带上,在NSCLC中上调,并对其有潜在的诊断价值[18]。Fan等通过检测NSCLC患者的癌组织和癌旁组织中AGAP2-AS1的表达水平,发现AGAP2-AS1的表达水平与患者临床病理分期相关(P<0.05),AUC为0.846,具有良好的诊断价值[19]。一项病例对照研究结果显示,外泌体AGAP2-AS1的表达水平与临床病理分期呈正相关,在NSCLC中诊断效率高于CYFRA21-1;而AGAP2-AS1、CYFRA21-1和lncRNA-TBILA三者组合诊断价值更高(AUC=0.853),敏感性达到91.4%,准确率达到80.7%,优于三者单独的诊断价值[20]。

2.3 lncRNA-AFAP1-AS1

AFAP1-AS1(actin filament-associated protein 1 antisense RNA 1)为AFAP1 编码基因的反义产物,是长度为 6 810 个核苷酸的 lncRNA,位于人类基因组的 4p16.1染色体上。AFAP1-AS1在多种癌症中上调,体外实验表明,其敲低显著抑制了肺癌细胞的侵袭和迁移能力,还增加了AFAP1的表达, AFAP1-AS1可能通过调节肌动蛋白丝的完整性促进癌细胞转移,有可能作为NSCLC诊断标志物提高NSCLC的诊断准确率和敏感性[21-22]。研究发现NSCLC患者血液中ASAP1-AS1高表达,AUC达到0.759[95%CI(0.692,0.826)],诊断效果低于CYFRA21-1(AUC=0.777),但是两者合用作为诊断标志物时,诊断效果更优,AUC为0.860,敏感性79.3%、准确率91.0%[23]。

3 lncRNA在NSCLC治疗中的作用

目前NSCLC最常用的治疗方法包括手术切除、化疗、胸部放疗、免疫治疗和靶向治疗。手术切除尤其适用于早期NSCLC患者。化疗和放疗常伴有严重的不良反应,包括胃肠道反应、神经毒性和免疫功能下降等。免疫治疗和靶向治疗主要针对患病过程中出现PD-1、PD-L1、EGFR、NOS1、ALK等相关基因突变阳性的患者,但是人群中阳性基因突变率有限,PD-(L)1突变率约为30%、EGFR约为17%、ALK约为3%,临床上还需探寻更多的靶向治疗基因,扩大NSCLC的治疗范围,从而为患者提供更多的选择[3]。lncRNA在NSCLC中与基因表达的多种分子途径的发展和调节起着重要作用,有望作为NSCLC潜在的治疗靶点。目前癌症治疗中靶向lncRNA主要包括四种方法:①反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASOs)可与目标RNA形成DNA-RNA结构,触发核糖核酸酶H(ribonuclease H,RNase-H)介导的RNA降解过程,已被临床测试用于靶向癌症中的mRNA;②CRISPR/Cas9基因组编辑技术是一种对目标基因进行特异性DNA修饰的技术,可以沉默lncRNA表达位点的转录,研究发现,向导RNA可以靶向人类基因组中超过16 000个lncRNA启动子;③病毒性载体是一种RNA干扰(RNA interference,RNAi)转染方法,主要包括腺病毒、慢病毒和逆转录病毒的重组载体,病毒性载体可用于将外源合成的lncRNA质粒转染癌细胞,上调相应的lncRNA;④纳米药物体积小,可生物降解,能够与多种小分子药物共价结合,并能到达亚核靶点[24-29]。癌症治疗主要包括脂质基纳米颗粒、基于聚合物的纳米颗粒和胶束、树状大分子、碳基纳米颗粒和金属磁性纳米颗粒五种类型的纳米药物,由于大部分lncRNA位于细胞核内,通过纳米药物能够准确有效地靶向亚核lncRNA,从而获得预期的治疗效果[30-35]。

3.1 lncRNA-MALAT1

MALAT1在NSCLC转移和细胞迁移的过程中起着重要作用,可通过调节致癌转录因子 B-MYB 的表达控制细胞周期进程,靶向MALAT1能抑制NSCLC药物治疗的耐药性,且能作为ceRNA与microRNA-146a和microRNA-216b结合,上调BRCA1基因的表达,保护NSCLC癌细胞中的同源重组(homologous recombination,HR)途径,以此参与DNA修复过程[36-37]。同时,上调的MALAT1能够保护NSCLC癌细胞免受顺铂的细胞毒性作用,因此,靶向NSCLC癌细胞中的MALAT1能够通过同源重组通路诱导DNA损伤并保护NSCLC癌细胞对顺铂的治疗敏感性[36]。研究已证实,将MALAT-ASO注射到裸鼠皮下肿瘤能有效抑制体内MALAT1并阻断NSCLC的转移[38]。

3.2 lncRNA-NEAT1

NEAT1(nuclear-enriched abundant transcript 1)在NSCLC中作为致癌因子,可能通过抑制细胞自噬、调节癌症干细胞来影响NSCLC的疾病发展与治疗进程[39]。研究表明,NEAT1可能通过调节Wnt/β信号通路、Akt/mTOR信号通路和上皮间质转化 (epithelial-to-mesenchymal transition,EMT) 过程来调节NSCLC癌细胞干性,增强患者对化疗和靶向治疗的敏感性,延缓患者的耐药性[39-42]。因此,若将传统化疗或靶向治疗与NEAT1抑制上调相结合,有可能增加患者对传统化疗的敏感性,甚至克服耐药性,对于NSCLC的治疗具有潜在价值。

3.3 lncRNA-HOTAIR

HOTAIR在NSCLC中的异常调控能从多种途径调节癌症的发生发展,下调HOTAIR在临床前期模型中表现出了良好的抗肿瘤功效。研究发现HOTAIR能够通过激活转化TGF-α/EGFR信号转导,抑制Bax/caspase-3通路来诱导吉非替尼耐药;增强ULK1的磷酸化、刺激自噬来增加NSCLC患者的克唑替尼耐药性[43-44]。此外,HOTAIR还能够通过下调WIF-1以激活Wnt信号通路来增加NSCLC的辐射抗性[45]。由此可见,通过靶向HOTAIR来调节相应的生物过程和细胞因子、调节肿瘤进展、增加传统治疗方式的敏感性,对NSCLC具有很大的潜在治疗价值。

3.4 lncRNA-GAS5

GAS5在NSCLC中下调,可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化进展,研究发现GAS5能够通过多种途径增强NSCLC治疗敏感性,从而改善患者的治疗效果[46-47]。GAS5通过与microRNA-217海绵吸附,抑制LHPP表达,从而抑制NSCLC的顺铂耐药性[47]。实验证明GAS5的过度表达显著抑制了电离辐射诱导的p53细胞凋亡,且GAS5能够通过调节microRNA-21增加PTEN表达并抑制Akt磷酸化,电离辐射能够增强GAS5对miR-21/PTEN/Akt轴之间的相互作用,证明GAS5对NSCLC放射治疗有增敏作用[48]。除此之外,还有研究发现GAS5表达能够调节IGF-1R蛋白和EGFR信号通路,增强NSCLC肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性[49]。

4 lncRNA在NSCLC预后中的作用

NSCLC患者5年生存率极低,临床病例常并发淋巴结转移与肿瘤远处转移,预后较差[50]。目前常用临床病理分期系统预测NSCLC预后情况,但其准确性有限。有研究使用相关统计学方法分析了lncRNA是否可以作为独立预测NSCLC患者预后的生物标志物[51-52],也有研究探索了NSCLC中异常调控的lncRNA的预后价值以及对总生存期的预测作用。根据多种lncRNA在不同时期、不同病理类型NSCLC患者中的表达情况,对NSCLC患者的预后进行更加精准的判断,有利于及时准确地判断患者的病情以及生存期,临床决策中选择对患者最有利的治疗手段。

4.1 lncRNA-MALAT1

有研究报道了MALAT1在NSCLC中的预后价值,发现MALAT1上调的患者往往预后不良,生存期更短。Liu等发现上调的MALAT1可作为癌症患者总生存期的独立预后因素[HR=2.20,95%CI(1.53,3.16),P<0.001],且与NSCLC患者的临床特征密切相关,包括性别、肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分化程度以及临床病理分期,提示MALAT1可作为NSCLC患者的预后生物标志物[53]。

4.2 lncRNA-PVT1

PVT1(plasmacytoma variant translocation 1)在NSCLC的癌组织和细胞系中表达水平显著升高,通过靶向miR-361-3p和上调SOX9的表达,增强了NSCLC癌细胞的增殖、迁移和侵袭[54]。Xiao等研究发现,上调的PVT1可作为癌症患者总生存期的独立预测因子[55]。另有研究通过检测PVT1在NSCLC癌组织中的表达量,发现高表达PVT1的NSCLC患者总生存期更短、预后较差[56-57]。

4.3 lncRNA-H19

H19在NSCLC中上调,可促进癌细胞的增殖和迁移,通过作为miR-140-5p的ceRNA调节FGF9的表达,进而促进NSCLC病情进展[58]。多项研究表明上调的H19往往提示NSCLC预后不良,患者总生存期更短,而表达水平较低的患者生存期更长,表明上调的H19是NSCLC潜在的预后生物标志物[58-59]。

5 结语

lncRNA参与多种细胞过程和各种信号通路的调节,在NSCLC的发生发展、诊断、治疗和预后方面具有重要的潜在临床价值。近年来,随着科学技术的发展和医疗水平的提高,NSCLC的临床诊断、治疗和预后手段不断推陈出新,力图用更小的成本实现最大的医疗价值,为患者减轻疾病负担。lncRNA作为一种新兴的基因调控因子具有较大的临床应用潜力,MALAT1、HOTAIR、BANCR、PVT1、GAS5、TUG1等lncRNA已经有较多的临床前研究证明其应用价值,将lncRNA与CEA、CYFRA21-1等临床已经应用的诊断标志物结合对NSCLC往往具有更高的诊断价值,若能应用于NSCLC的早期筛查,有可能提高NSCLC早期诊断率,进而提高NSCLC的治愈率。靶向lncRNA有利于提高NSCLC患者对化疗药和靶向治疗药物的敏感性,若将靶向特异lncRNA与NSCLC常规药物治疗相结合,可延长患者的用药灵敏期,提高抗癌疗效。lncRNA的异常调控对于NSCLC的总生存期具有良好的预后价值,连续测量预后相关lncRNA的表达量,可衡量个体对治疗措施的反应和敏感性。

然而,lncRNA的研究尚处于起步阶段,距离其在NSCLC的临床应用仍有诸多问题亟需解决。第一,需要建立每个lncRNA的因果关系,以确定它们的组织特异性,并将它们和不同的肿瘤阶段联系起来,寻找能够用于NSCLC早期诊断的生物标志物。第二,lncRNA在不同物种中的生物特性相差很大,动物模型得到的功能和结构信息,以及治疗策略可能不能直接应用于人体,需要更深入的临床研究。第三,ASO等新型疗法已经显示出基因编辑治疗NSCLC的可行性,但在进一步应用之前,还应仔细评估lncRNA的时空特异性所导致的不稳定因素。最后,目前lncRNA在NSCLC中的预后研究仅限于临床前研究,缺乏大样本量的临床试验。因此,今后还需更加严谨科学的临床试验,以进一步证实lncRNA在NSCLC临床诊疗过程中的应用价值,将基础研究成果转化为临床应用,为患者提供更加有利的临床治疗手段。

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